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VACUNA de VARICELA en el PACIENTE con
INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA y SUS FAMILARES
VIRUS de la VARICELA: VISION GENERAL Varicela Zoster (VZ) es un virus DNA de doble cadena perteneciente a la familia de los herpesvirus, cuyo único reservorio es el hombre. Puede producir dos diferentes formas de enfermedad clínica. La varicela clásica o forma primaria de la infección es una enfermedad altamente contagiosa que afecta predominantemente población infantil y se caracteriza por la presencia de lesiones cutáneas generalizadas. Se ha considerado una enfermedad benigna y autolimitada en personas inmunocompetentes pero severa y, aún fatal, en personas en los extremos de la vida o en huéspedes inmunocomprometidos (1, 2). El Zoster o forma secundaria de la infección se caracteriza por presentar lesiones similares a la varicela clásica pero localizadas siguiendo dermatomas y apareciendo meses o años después de la infección primaria. Afecta especialmente adultos, niños nacidos de madres quienes sufrieron varicela durante su embarazo e inmunosuprimidos, en quienes existe el riesgo de diseminación y puede ser fatal (2, 3). Se puede presentar varicela en personas susceptibles que se exponen a una persona con zoster. El zoster no muestra un patrón estacional como la varicela indicando que se trata mas de una reactivación del virus latente y, por lo tanto, su epidemiología es modificada por factores inmunológicos del huésped (1, 2, 4). EPIDEMIOLOGIA de la INFECCION NATURAL por VARICELA La varicela es una de las enfermedades infecto-contagiosas mas comunes de la infancia. Aunque no disponemos de cifras estadísticas exactas a nivel mundial, se estima que 3 a 4 millones de casos de varicela ocurren cada año solo en los EEUU. La tasa de ataque intradomiciliario en contactos susceptibles es > 85%. Se ha reportado un aumento en la morbilidad en poblaciones previamente sanas especialmente por sobreinfecciones cutáneas. Las complicaciones son mas severas en mayores de 15 años, embarazadas en el último trimestre, lactantes menores de 1 mes y, en individuos con inmunodeficiencias primarias o secundarias de predominio celular (4–6). Históricamente, se ha reportado varicela no complicada en agamaglobulinémicos pero fatal en aquellos con Inmunodeficiencia Severa Combinada, Síndrome de Wiskott-Aldrich y Ataxia telangiectasia, entre otros (2, 3). La infección materna en el primer trimestre del embarazo presenta un riesgo de 1-2% de varicela congénita (hipoplasia unilateral de extremidades, cicatrices en la piel, cataratas y lesiones neurológicas) (7). Individuos con dosis altas y prolongadas de corticoides sistémicos presentan un riesgo elevado de complicaciones (8). La mortalidad en niños inmunocompetentes es menor de 2/100.000 casos. Sin embargo, aproximadamente 60-100 individuos sanos mueren anualmente en los EEUU por varicela (1, 2, 6). La tasa de fatalidad es de 5-10% en niños con cancer o en trasplante de médula ósea (4, 5). La introducción de la Gammaglobulina Zoster Hiperinmune (GGZH) como profilaxis y del acyclovir en el tratamiento de la infección por varicela en inmunosuprimidos han modificado favorablemente la mortalidad. Sin embargo, la morbilidad y los costos continuan siendo elevados y, en este contexto se hace necesaria su prevención (4, 6, 9–11). PATOGENESIS de la INFECCION por VIRUS de la VARICELA En 1981, Grose plantea un modelo de la patogénesis de la infección natural por el virus de la varicela (12). El período de incubación de la varicela es de 14-21 dias y su período de contagiosidad va desde 2 dias antes hasta 4-5 dias del comienzo del exantema. El virus puede transmitirse por vía respiratoria o por contacto con las lesiones vesiculares cutáneas. De allí se disemina a los nódulos linfáticos regionales produciendo una viremia primaria asociada a células que lo lleva al hígado y otros órganos del sistema reticuloendotelial. Una segunda viremia lo lleva a la epidermis provocando las lesiones típicas de varicela. El virus puede migrar luego a las raíces dorsales ganglionares y quedarse latente en las células periféricas perineurales hasta ser reactivado meses o años después de la infección primaria produciendo el cuadro de zoster. En 1996, nuevamente Grose propone un modelo de la infección por el virus vacunal, el cual esta basado en los múltiples estudios clínicos con la vacuna (13). La replicación del virus vacunal es mucho menor que la del virus salvaje pero suficiente para inducir respuesta inmune protectora sin inducción de viremia primaria o secundaria, excepto en condiciones especiales en las cuales se condicionaría el establecimiento de un estado de latencia y riesgo bajo de zoster (11, 14). A continuación se hace una comparación entre ambas patogénesis.
a Tracto respiratorio superiorb Tejido celular subcutáneo c En condiciones de inmunosupresión celular severa primaria o secundaria DESARROLLO de la VACUNA de la VARICELA Una vacuna viva atenuada fue desarrollada en el Japón por Takasashi y cols en 1974 de una cepa denominada Oka, la cual fue aislada de una lesión de un niño de 3 años con varicela atenuada por métodos clásicos (10, 15). Allí se realizaron estudios abiertos, inicialmente en niños sanos buscando demostrar la seguridad de la vacuna. Para examinar la eficacia protectora, la vacuna fue administrada a niños susceptibles inmediatamente después de la exposición a la infección por virus salvaje. Ninguno de los vacunados desarrolló síntomas mientras todos los no vacunados si lo hicieron (15). Posteriormente se continuaron los estudios en niños con ciertas condiciones clínicas crónicas (neurológicas, cardiacas, alérgicas, metabólicas y renales) y, en inmunocomprometidos. La tasas de serconversión fueron cercanas al 100% en inmunocompetentes, 90-96% en niños con enfermedades crónicas y entre 91-96% en inmunocomprometidos. Estos últimos incluyeron básicamente pacientes con leucemia, linfomas y algunos tumores sólidos, quienes se encontraban en remisión clínica de su enfermedad y con restauración de inmunidad celular (2, 11, 15). No hay reportes en pacientes con inmunodeficiencias primarias. Se observó una incidencia de lesiones cutáneas similares a la infección natural en 10% de pacientes sin quimioterapia y hasta en 75% de aquellos en quimioterapia. Los estudios en niños con linfomas y linfosarcomas se descontinuaron debido a las reacciones severas. Mas de 1.39 millones de niños han sido vacunados en el Japón (15). Estudios clínicos similares en niños y adultos inmunosuprimidos, abiertos y en pequeña escala, se han desarrollado en Europa desde finales de los 70’s. Ellos han reportado tasas de seroconversión cercanas al 100%, baja incidencia de lesiones cutáneas pero no han incluido análisis de eficacia (4). En 1979 se iniciaron estudios clínicos abiertos en los EEUU y Canadá en niños con leucemia linfocítica aguda (LLA), en remisión completa de su enfermedad por mas de 1 añ o, sin evidencia seroló gica de infecció n por varicela, con linfocitos T por encima de 700 y, con respuesta (+) a mitógenos (16). Estos estudios se continuan en la actualidad solo bajo protocolos de investigación. Los estudios se extendieron luego a mas de 9000 niñ os y 1600 adultos sanos. Se han podido demostrar tasas de seroconversión por encima del 95% y de protección del 90% en la tasa de ataques secundarios entre niños de 12 meses a 12 años. Una menor protección en adolescentes y adultos sanos obligó a la administració n de una segunda dosis obteniendose tasas de seroconversió n mayores del 90% (3, 4, 10, 14). La vacuna fue aprobada para uso en niños sanos por la AAP en marzo de 1995 (17). Las recomendaciones del CDC fueron publicadas en julio de 1996 y la estrategia de inmunización a adolescentes susceptibles en su visita rutinaria de 11-12 añ os se adicionó en noviembre del mismo año (18,19). Una evidencia convincente de que la vacuna es altamente eficaz bajo condiciones de rutina, al menos a corto plazo, fue reportada recientemente durante un brote de varicela en un jardín infantil en Atlanta. Un 86% de protección contra cualquier manifestació n clínica de la enfermedad y 100% contra formas moderada o severa se logro demostrar entre los vacunados (20). Actualmente están en curso estudios preliminares en pacientes con infección por Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH). Una nueva vacuna con el virus muerto se ha comenzado a estudiar en poblaciones especiales de inmunosuprimidos (bajo protocolos de transplante de medula ósea) con historia previa de varicela pero con alto riesgo de desarrollar zoster, dando una luz de esperanza a poblaciones especiales (21). RESPUESTA INMUNE a la VACUNA de la VARICELA Inmunidad humoral La tasa de seroconversión con la vacuna viva atenuada en los diferentes estudios ha mostrado ser mayor del 95% en inmunocompetentes. Los anticuerpos IgG son detectables entre los 10-14 dias. Las vais subcutánea e intramuscular muestran tasas similares de seroconversión por encima del 97%. Estas tasas en mayores de 12 años fueron mas bajas que en los menores (79% vs > 95% ) siendo necesario un régimen de dos dosis para alcanzar tasas de 99%. En pacientes con leucemia, la respuesta serológica es menor (82%) pero aumenta después de una segunda dosis (93%). La persistencia de los títulos de IgG en estos niños son menos predecibles que en niños sanos (2, 3, 11, 15). Un 30% de niños leucémicos seronegativos expuestos al virus natural pueden desarrollar varicela mas leve, indicando persistencia de la memoria inmune a pesar de terapia inmunosupresiva (3, 11, 16). Inmunidad Celular Se ha demostrado que mas del 95% de los vacunados reconocen antígenos de la vacuna entre las 2- 6 semanas de su administración, con inducción de respuesta proliferativa de linfocitos T específicos a VVZ. La persistencia de esta respuesta proliferativa se ha documentado hasta 6 años después de la vacuna. Por otra parte, la prueba de reactividad cutánea al antígeno viral puede ser positiva a los 4 dias de la inmunización, antes de que aparezcan los anticuerpos IgG específicos (15). Esta inducción temprana de la inmunidad celular probablemente explica la protección conferida vacunando contactos intradomiciliarios susceptibles expuestos a individuos con varicela. Los vacunados muestran memoria de linfocitos T citotóxicos (LTC) a glicoproteinas específicas de la vacuna (3). La vacuna ha demostrado proteger o atenuar las manifestaciones clínicas causadas por la infección primaria. También se ha observado una reducción significativa en la tasa de ataques secundarios en los contactos intradomiciliarios de los vacunados, disminuyéndose el riesgo de diseminación del virus a susceptibles (11). Esto resulta de gran utilidad en el ambiente familiar y escolar de pacientes inmunosuprimidos, ya que se les podría disminuir la circulación del virus silvestre y, por lo tanto, el riesgo de adquirir la infección natural. La inmunidad preexistente entre los vacunados expuestos a varicela evita que desarrollen la enfermedad y, aunque no evita las reinfecciones subclínicas por el virus silvestre, si parece aumentar la respuesta inmune ante subsecuentes exposiciones. El papel de estas re-exposiciones en el mantenimiento de la inmunidad tanto inducida por la vacuna como adquirida naturalmente requiere mejor evaluación. El uso amplio de la vacuna podría disminuir la circulación del virus silvestre y, afectar la intensificación y duración de la protección sugiriendo la necesidad posterior de refuerzos. (1, 3, 10, 15). Un reciente trabajo en Stanford postula que la inmunización con vacuna de varicela muerta al mes del transplante de médula ósea de niños seropositivos a varicela, podría servirles de "refuerzo", ayudarles a restaurar la inmunidad y, reducir la frecuencia y severidad de zoster (21). COMPOSICION e INTRUCCIONES del USO de la VACUNA de VARICELA 1. La vacuna es una preparación viva, atenuada, libre de células de la cepa Oka del VVZ. Es un producto liofilizado con estabilizadores ( sucrosa, fosfato, glutamato, gelatina) y trazas de neomicina. 2. Cada dosis de 0.5 ml contiene mínimo 1350 Unidades formadoras de placas virales (UFPV). 3. Debe almacenarse a temperaturas menores de – 15º C (en congeladores) y puede permanecer almacenada hasta por 18 meses. 4. El diluyente se debe guardar aparte ya sea a temperatura ambiente o en el refrigerador. 5. Una vez reconstituida, la vacuna debe ser utilizada inmediatamente para disminuir la pérdida de potencia. Si no se utiliza antes de 30 minutos de reconstituida, es mejor deshecharla. Si se necesita en sitios sin sistemas de refrigeración adecuados debe programarse la cantidad exacta, el momento de su administración y transportarse en un contenedor con mínimo 6 paquetes de hielo seco para mantener la temperatura por debajo de – 15º C. Se puede mantener máximo por 72 horas a temperaturas entre 2 - 8º C (3, 4, 17, 18). REACCIONES SECUNDARIAS y EFECTOS ADVERSOS (2-5, 11, 17, 18) 1. Rash variceliforme o maculopapular en el primer mes post-vacunación como reacción leve al virus vacunal (< 5%). 2. Fiebre < de 38.5º C, en los primeros 15 dias (<15%). 3. La tasa de diseminación secundaria a individuos en contacto es muy baja (<3%) pero debe evitarse su contacto si se presentan lesiones cutáneas. 4. El MVLS (Modified varicella-like syndrome) es un cuadro leve posiblemente debido a exposición al virus silvestre, caracterizado por temperatura < 38.3º C sin síntomas constitucionales y, < 30 lesiones maculares o papulares que no hacen vesículas pero si se secan. Su duración es < 5 dias en promedio. La incidencia disminuye a partir del 6o año post-vacunación (3, 15). 5. Herpes Zoster. Su incidencia es menor en vacunados que en no vacunados (3% vs 15%) y se observa mas frecuentemente en quienes han presentado lesiones cutáneas (2, 4, 11, 15). 6. Se han reportado 4 casos de ataxia, 4 de encefalitis, 10 de eritema multiforme y 3 casos de anafilaxia dentro de los primeros 10 minutos de la vacunación en personas inmunocompetentes (2, 4, 11). Los efectos serios de esta vacuna en EEUU deben reportarse obligatoriamente al VAERS (Vaccine Events Reporting System) al 1-800-822-7967 o al fabricante de la vacuna. PRECAUCIONES (17, 18) 1.Reacción de hipersensibilidad a la neomicina (Tipo IV) se puede presentar como papila o nódulo pruritico y eritematoso, 48-96 horas después de su administración.
3. Trabajadores de la salud, familiares o personas que estando en contacto con inmunosuprimidos desarrollen reacción cutánea secundaria a la vacuna, deben evitar el contacto con susceptibles de alto riesgo. Si hay una exposición inadvertida se recomienda administrar Gammaglobulina Hiperinmune especifica en las primeras 72 horas y después de este periodo observar al expuesto. Si se presentan manifestaciones de varicela, se deberá administrar acyclovir parenteral a las dosis recomendadas hasta que se disponga de información adicional en estos pacientes. INDICACIONES ACEPTADAS de la VACUNA deVARICELA (17, 18)
CONTRAINDICACIONES (1, 2, 11, 17, 18) 1. Niños inmunocomprometidos incluyendo aquellos con inmunodeficiencias primarias, discrasias sanguíneas, leucemia, linfoma, infección por HIV y cánceres recibiendo terapia inmunosupresora. 2. Individuos recibiendo altas dosis de corticosteroides sistémicos durante mas de un mes (> 2mg/k/dia o > 20 mg/ida en > de 10 kg de peso) y dentro de 3 meses de suspender su uso. 3. Mujeres embarazadas ( durante todo el embarazo). 4. Personas con historia de reacciones anafilactoides a la neomicina. 5. Personas con historia de inmunodeficiencia familiar, congénita o hereditaria en familiares de primer grado, a menos que su inmunocompetencia sea verificada. VACUNA de VARICELA en INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS No hay reportes disponibles en la literatura (MEDLINE) que soporten las posibles indicaciones selectivas para el uso de la vacuna viva atenuada de varicela en pacientes con algunos tipos de inmunodeficiencias primarias. El ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices) y la AAP (American Academy of Pediatrics) en el MMWR Jul 12, 1996, Vol. 45/ No. RR-11 pp.17 -18 establecen que: "La vacuna del virus de la varicela NO DEBE SER ADMINISTRADA a personas con inmunodeficiencias primarias o secundarias, incluyendo inmunosupresió n asociada al SIDA u otras manifestaciones clínicas de infección por HIV, inmunodeficiencias celulares, hipogamaglobulinemia y disgamaglobulinemias. Esta vacuna ESTA CONTRAINDICADA en personas con historia de inmunodeficiencia familiar o congénita en parientes de primer grado (ej. padres y hermanos) a menos que se haya verificado clínicamente y mediante pruebas de laboratorio, la competencia inmune del potencial receptor de la vacuna." Vacunación de Familiares No hay duda del valor de la disminución de la circulación del virus natural y, por ende, del riesgo de exposición en el ambiente familiar y hospitalario de inmunosuprimidos al vacunar a sus familiares o trabajadores de salud en contacto con ellos. Si el vacunado presenta lesiones cutáneas se recomienda evitar el contacto con individuos de alto riesgo. Ante la dificultad para diferenciar si dichas lesiones son debidas al virus vacunal o al natural, es conveniente administrar GGHVZ en las primeras 48-96 horas del contacto a las dosis recomendadas (125U por cada 10 kg de peso por vía IM). Si esto no es posible, se deberá observar y ante el primer signo de enfermedad en el inmunosuprimido se deberá administrar Acyclovir IV a las dosis establecidas (15mg/k/dosis o 500mg/m2/dosis cada 8 horas durante 7-10 dias). VACUNACION de PACIENTES con IDP La siguiente tabla es una aproximación a las posibles indicaciones de la administració n de esta vacuna en personas con inmunodeficiencias primarias, siguiendo la clasificació n de LAGID. Se trata de un enfoque de tipo personal y no debe ser tomada como norma.
AVANCES EN EL DIAGNOSTICO DE LABORATORIO (3, 11) Virológicos: 1. Tzank. Método citológico cuyo valor es muy limitado ya que solo ayuda a establecer si se trata de una infección por un virus de la familia herpes sin discriminarlo. Demuestra células multinucleadas con inclusiones en lesiones cutáneas. Puede ser de utilidad en situaciones de diagnóstico infeccioso dudoso. 2. Inmunohistoquimicos. Son métodos ideales de detección rápida, sensitivos y muy específicos. Mediante técnicas de inmunofluorescencia o de inmunoperoxidasa con anticuerpos monoclonales a antígenos de VVZ se detectan proteínas del virus en especímenes de células epiteliales o, en tejidos de pacientes con infección primaria o recurrente. Se requiere obtener células de la base de la lesión activa o con vesículas y se fijan en una placa de vidrio con etanol antes de hacer las tinciones con monoclonales. No tarda mas de 1 hora y discrimina virus de varicela del herpes simple. 3. Cultivo. Resulta poco sensitivo debido al largo tiempo para obtener cambios citopáticos (2-14 dias). Es necesario confirmar la identidad del VVZ mediante tinciones con antisuero específico. Algunos medios combinan centrifugación y tinción con anticuerpos monoclonales fluorescentes que detectan el virus entre 1- 3 dias, antes de los cambios citopáticos. El mejor espécimen en lesiones cutáneas es liquido vesicular junto con raspado de la base de lesiones frescas. Reacciones adversas durante el transporte del virus pueden hacer difícil la su recuperación. Se recomienda guardar el espécimen a -70° C o menos si se requiere su almacenamiento por algunas horas. 4. Hibridización y PCR. Son mas métodos mas sensitivos que el cultivo y aunque específicos para detectar el virus o DNA viral en especímenes clínicos de infecciones primarias y recurrentes, requieren una adecuada estandarización. Se ha investigado en liquido de las vesículas de piel, secreciones respiratorias y líquido cefalorraquídeo. 5. Digestión de endonucleasa de restricción del DNA. Es de gran valor cuando se desea establecer la cepa viral (vacunal versus natural o silvestre) con fines epidemiológicos en poblaciones de alto riego. Serológicos. No son de utilidad para el diagnóstico de infección primaria ni recurrente. La determinación de IgM es poco sensitiva y específica. Son útiles para establecer el estado inmune en personas sin una historia clara de varicela o para definir si un paciente inmunosuprimido esta en riesgo de reactivación. Entre otros, están: 1. FAMA (Fluorescent-Antibody Membrane Antigen Assay). Es altamente sensitivo y específico pero no es práctico porque requiere propagación del virus fresco para cada test. 2. Aglutinació n por látex (LA): Es muy útil para detectar infección previa con sensibilidad y especificidad similar al FAMA.. Dos diluciones de suero son generalmente examinadas (1:4 y 1:50) y se consideran positivas si se observa reacción en una o en ambas diluciones. Cuando la reacción es negativa se recomienda reexaminar a diluciones de 1:4 y 1:64 para evitar el efecto "prozona" (especialmente en pacientes con títulos muy altos). Las principales ventajas son su simplicidad, disponibilidad, bajo costo y rapidez para realizarse (15-30 minutos). Sus desventajas incluyen la no automatización, las posibles reacciones "prozone" (1-5%) y las dudosa interpretación de algunas reacciones de aglutinación del látex. 3. EIA (Enzyme Immunosorbent Assay): Comercialmente disponible en los EEUU, tiene buena especificidad pero le falta sensibilidad tanto para la detección de anticuerpos en personas que han sufrido la enfermedad como después de la vacunación. Puede ser utilizado como método de "screening" por la facilidad de los paquetes automatizados. Sin embargo, si los resultados no son consistentes con la historia clínica, se recomienda confirmar con Látex o FAMA. 4. PAHA (Passive Haemaglutination Assay): Es considerado un método simple y efectivo para monitorizar respuesta inmune post-vacunación. CONCLUSIONES y RECOMENDACIONES para LAGID
RECOMENDACION de INVESTIGACION Queremos invitarlos a informarnos sobre sus experiencias directas o indirectas respecto al uso de esta vacuna en pacientes con IDP reportando cualquier reacción adversa o, su ausencia por uso accidental en situaciones de contraindicación actual. En casos en los cuales la vacuna sea bien tolerada es importante tratar de establecer seroconversión y eficacia. Resulta interesante tener nuestra propia experiencia para analizarla y reportarla a las agencias internaciones de salud y casas fabricantes de la vacuna. Lo mas importante es tratar de reportar cualquier experiencia en esta población especifica y, tener mas elementos de juicio para sus verdaderas indicaciones y contraindicaciones. La siguiente direcció n electrónica esta abierta a todos los interesados en este objetivo: malvare1@mailhost.tcs.tulane.edu AGRADECIMIENTOS Queremos agradecer muy especialmente al Dr. Ricardo Sorensen por su dirección, orientación y apoyo en la elaboración de esta publicación. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. Witley R. Varicella Zoster Virus. In: Mandel G, Douglas R & Bennett J. (Eds) Principles and Practices of Infectious Diseases. 4th Ed. Churchill Livingstone, NY 1995; pp. 1345-51. 2. Arvin MA. Varicella-Zoster Virus. Clin Microbiol Rev 1995;9: 361-81. 3. Arvin MA. Immune responses to Varicella-Zoster virus vaccine. Infect Dis Clin N Am 1996; 10:529-70. 4. White CJ. State of the art: Varicella-Zoster virus vaccine. Clin Infect Dis 1997; 24:753-63. 5. Moffitt J, Feldam S. Guest editorial: Varicella vaccine. Ann Allerg Asthma Immunol 1996; 76:381-83. 6. Fairley C, Miller E. Varicella-Zoster virus: Epidemiology-changing scene? J Infect Dis 1996; 174 (Suppl 3): S314-19. 7. Enders G, Miller E, Cradock-Watson J, et al. Consequences of varicella and herpes zoster in pregnancy: perspective study of 1739 cases. Lancet 1994; 343: 1548-51. 8. Riches NA, Jones JF. Steroids and varicella. Pediatrics 1993; 92: 188-90. 9. Feldman S, Lott L. Varicella in children with cancer: Impact of antiviral therapy and prophylaxis. Pediatrics 1987; 80:465-72. 10. Takahashi M. Vaccine development. Infect Dis Clin N Am 1996; 10: 469-88. 11. Gershon AA. Varicella-Zoster Virus: Prospects for control. Adv Pediatr Infect Dis 1995; 10: 93-124. 12. Grose C. Variation on a theme by Fenner: The pathogenesis of chickenpox. Pediatrics 1981; 68: 735-7. 13. Grose C. Pathogenesis of the infection with varicella vaccine. Infect Dis Clin N Am 1996; 10: 489-505. 14. Tsolia M, Gershon A, Steinberg S, et al. Live attenuated varicella vaccine: Evidence that the virus is attenuated and the importance of skin lesions in transmission of varicella-zoster virus. J Pediatr 1990; 116: 184-9. 15. Asano Y. Varicella vaccine: The Japanese experience. J Infect Dis 1996; 174 (Suppl): S310-13. 16. Gershon AA, LaRussa P, Steinberg S. Clinical trials in immunocompromised individuals. Infect Dis Clin N Am 1996; 10: 583-95. 17. Committee of Infectious Diseases, American Academy of Pediatrics. Recommendations for the use of the live attenuated varicella vaccine. Pediatrics 1995; 95: 791-6. 18. Recomendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Prevention of varicella. MMWR. 1996; 45:1-36. 19. From the CDC and Prevention. Immunization in adolescents. JAMA 1997; 277: 202-7. 20. Izurrieta HS, Strebel PM, Blake PA. Postlicensure effectiveness of varicella vaccine during an outbreak in a child care center. JAMA 1997;278: 1495-99. 21. Redman RL, Nader S, Zerboni L, et al. Early reconstitution of immunity and decreased severity of herpes zoster in Bone Marrow Transplant recipients immunized with inactivated varicella vaccine. Clin Infect Dis 1 |
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