ACTUALIZACION

CLASIFICACION y MANEJO de las DEFICIENCIAS de ANTICUERPOS ESPECIFICOS con INMUNOGLOBULINAS NORMALES
Ultima revisión: 30 abril 1997

Dr. Ricardo U. Sorensen
Profesor de Pediatría e Inmunología
Departamento de Pediatría
Universidad Estatal de Louisiana
1542 Tulane Ave
New Orleans, LA 70112-2822

CLASIFICACION LAGID

FENOTIPO:
2.9 Deficiencia de anticuerpos con inmunoglobulinas normales

HERENCIA
Desconocida, probablemente variable

BASE MOLECULAR Y GENETICA
Desconocida, probablemente variable para diferentes formas de este síndrome.

INTRODUCCION

A principios de la década del 80, se publicaron por primera vez pacientes que tenian deficiencias de anticuerpos específicos con niveles de inmunoglobulinas normales (1, 2). Desde entonces, se ha demostrado que la deficiencia de anticuerpos se observa también en pacientes con niveles de subclases de IgG normales (3-8). El uso de la vacuna de polisacáridos de neumococo para evaluar la respuesta inmune, ha incrementado significativamente el diagnóstico de esta inmunodeficencia (6-10). La deficiencia de anticuerpos específicos puede encontrarse en un 5-10% de pacientes evaluados por presentar infecciones respiratorias recurrentes (10, 11). En nuestra práctica clínica, es la inmunodeficiencia que se dignostica con mas frecuencia.

En la gran mayoría de los casos existe una deficiencia de anticuerpos anti polisacárido con anticuerpos anti-proteína normales. En esta revisión plantearemos que existen varias formas de este síndrome que probablemente tienen una base fisiológica, incidencia y un manejo clínico distintos.

FISIOPATOLOGIA

Los mecanismos fisiopatológicos de estas inmunodeficiencias se desconocen. Por cuanto la incapacidad de formar anticuerpos de tipo IgG anti-polisacáridos es normal en niños menores de dos años de edad, se puede postular que las formas transitorias, observadas en pacientes entre 2 y 5 años de edad, simplemente representan un retardo en la maduración normal del sistema inmune. Se ha postulado que esta maduración ocurre a nivel de la capacidad de los macrófagos de procesar y presentar antígenos polisacáridos (Figura 1). Como en la respuesta de anticuerpos IgG anti-polisacárido también participan los linfocitos T, es posible que en algunos pacientes el defecto se encuentre a ese nivel. Es importante tratar de dilucidar los mecanismos involucrados en cada una de las formas de esta inmunodeficiencia para poder diseñar estrategias adecuadas de tratamiento en el futuro.

Figura 1

PRESENTACION CLÍNICA

Infecciones:

Infecciones respiratorias recurrentes patológicas y crónicas.

La mayoría de los pacientes con el síndrome de deficiencia de anticuerpos específicos e inmunglobulinas normales tienen infecciones recurrentes de la vía respiratoria alta y/o baja. Usualmente son infecciones bacterianas causadas por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Branhamella catarrhalis o Staphylococcus aureus.

Enfermedades asociadas: algunos de estos pacientes se presentan también con enfermedades atópicas, incluyendo asma y dermatitis atópica. En pacientes asmáticos, la presencia de sinusitis crónica puede contribuir a la hiperreactividad bronquial.

INDICACIONES PARA EVALUAR

En nuestra práctica clínica, las indicaciones para buscar esta deficiencia son las mismas que las indicaciones para administrar la vacuna neumocóccica 23 valente (polisacáridos). Estas indicaciones van mas allá de las generalmente recomendadas, e incluyen las infecciones recurrentes no severas pero que causan alteraciones de la calidad de vida de los pacientes y sus padres. En cada uno de estas infecciones, se ha demostrado que un porcentaje importante puede ser causado por cepas de Streptococcus piogenes.

Indicaciones para la vacuna neumocóccica:

En estas indicaciónes, la vacuna se administra tanto para prevenir infecciónes neumocóccicas como para evaluar la respuesta inmune. La presencia de factores predisponentes conocidos, como ser alergia, tabaquismo, o la presencia de inmunodeficiencias con IgG total normal o de síndromes genéticos que pueden tener inmunodeficiencias asociadas no son contraindicaciónes para la vacunación.

La vacunación neumocóccica no se recomienda para pacientes menores de 2 años. Sin embargo, esta vacuna puede ser efectiva en pacientes menores, probablemente hasta de un año de edad.

EVALUACION

Aspectos generales

Para una evaluación completa de la respuesta inmune específica deben medirse: 1. los niveles de inmunoglobulinas, 2. las subclases de IgG, 3. anticuerpos de clase IgG dirigidos contra varios antígenos proteicos y polisacáridos. Se da preferencia a la medición de anticuerpos IgG pues estos confieren protección a largo plazo. Los anticuerpos de clase IgM, IgA sérica e IgA secretora podrían también ser importantes, pero su medición en general está menos estandarizada y por lo tanto es más difícil usar sus resultados como criterio diagnóstico.

Para la evaluación de la respuesta de anticuerpos específicos, se debe tener certeza de que existió un estímulo antígénico adecuado (infección o vacuna), y deben conocerse los rangos de la respuesta inmune en la población normal. La respuesta de anticuerpos en la población normal es muy variada y debe evitarse la calificación de "anormal" a valores dentro del rango normal bajo.

Anticuerpos anti-proteínas

Para evaluar anticuerpos específicos anti-proteína, se recomienda considerar la incapacidad de desarrollar anticuerpos protectores contra por lo menos dos antígenos: toxoide tetánico y toxoide diftérico. En países en que se usa la vacuna conjugada de Haemóphilus influenzae, también pueden incluirse anticuerpos anti-hemófilus en la evaluación de la respuesta a antígenos proteicos.

En la práctica, nosotros medimos rutinariamente solo los anticuerpos anti-polisacárido por no haber encontrado deficiencias de anticuerpos anti-proteína en pacientes con nivels de inmunglobulinas normales. La evaluación de anticuerpos anti-proteínas puede ayudar a definir la anormalidad inmunológica en pacientes con niveles levemente disminuidos de anticuerpos, o con otras inmunodeficiencias primarias con anormalidades variables de anticuerpos.

Anticuerpos anti-polisacáridos

Para la evaluacion de anticuerpos anti-polisacáridos, se recomienda medir la respuesta a por lo menos 5 poliscáridos incluídos en la vacuna neumocóccica 23-valente. Los isohemaglutininas también son anticuerpos anti-poliscárido pero son de mas dificil interpretacion pues en los metodos corrientemente empleados para medirlas no se diferencian anticuerpos de clase IgM de los de clase IgG. La utilidad de usar anticuerpos contra polisacáridos de meningococo para diagnosticar el síndrome de deficiencia de anticuerpos específicos no se ha explorado.

En la práctica, la evaluación de anticuerpos específicos depende de la edad del paciente:

1. Pacientes menores de dos años de edad

La deficiencia de anticuerpos anti-proteína teoricamente puede diagnosticarse después de completar una serie de tres vacunas con toxoide tetánico y diftérico en el primer año de edad.

En este grupo etario no es posible diagnosticar una deficiencia de anticuerpos anti-polisacáridos. Es posible que deficiencias, diferentes de la incapacidad fisiológica de producir anticuerpos anti-polisacárido, existan también antes de los dos años de edad, pero no tenemos maneras objetivas de identificarlas.

2. Pacientes mayores de dos años

Sobre los dos años de edad se puede medir la respuesta a los polisacáridos de neumococo. Es recomendable medir anticuerpos antes y 4 a 6 semanas después de la inmunización, y nuevamente 6 a 12 meses después cuendo hay una justificación clínica para hacerlo.

Se espera que en el futuro se puedan desarrollar un esquema simplificado en que se pueda usar la vacuna inicialmente, y medir anticuerpos post inmunización solamente en aquellos pacientes que no tengan una respuesta clínica adecuada. Por ahora no se podrian identificar adecuadamente los distinos fenotipos de las deficiencias de anticuerpos específicos basandose solamente en anticuerpos post inmunizacion, y además no existe un serotipo (polisacárido) que sea representativo para la inmunogenicidad de los demás.

CRITERIOS DIAGNOSTICOS

1. Anticuerpos anti-proteína

Los criterios para definir las deficiencias de anticuerpos específicos no son precisos en este momento, por cuanto la respuesta de anticuerpos contra distintos antígenos, y la influencia de la edad y número de vacunaciones no se han definido. Eso es especialmente importante pues hay una gran variabilidad individual en la respuesta contra cada antígeno. Para antígenos virales como la hepatitis B, se ha descrito un porcentaje bajo de individuos normales que no responden contra ese antígeno solamente. Probablemente estas diferencias individuales se extiende a todas las respuestas de anticuerpos específicos.

Los anticuerpos anti-virus necesitan una cuidadosa evaluación para conocer cual es su distribución en la población normal. Se invita a los investigadores que quieran usar estos anticuerpos como criterio diagnóstico a que contribuyan a definir lo que se considera una respuesta normal y que ofrezcan sus conclusiones a LAGID.

2. Anticuerpos anti-polisacáridos

El método usado para la determinación de anticuerpos de clase IgG anti- poliscáridos de neumococo ha sido recientemente estadarizado por el CDC. Es un método de ELISA calibrado con un suero de referencia distribuido por el FDA (Administracion de Drogas del Gobierno Federal de los Estados Unidos). Este método ha permitido la comparación de resultados entre todos los laboratorios que lo siguen. Nosotros lo hemos implantado en nuestro laboratorio desde septiembre de 1995, y hemos ayudado a introducirlo en laboratorios de investigación y diagnóstico en Argentina, Brasil y Chile.

Los resultados se expresan en mg/ml. El límite inferior de detección se encuentra alrededor de 0,06 mg/ml para los distintos serotipos. Los niveles de anticuerpos necesarios para ofrecer protección no se han establecido fehacientmente. Se estima que estan alrededor de 1,2-1,3 mg/ml (Equivalentes a 200 a 250 ng de N de anticuerpo en otras nomenclaturas(12, Lawrence, 1983 #11)).

Deben considerarse dos aspectos de importancia en la evaluación de anticuerpos anti-polisacárido:

Niveles de anticuerpos pre-inmunización

Los anticuerpos preexistentes, probablemente inducidos por infecciones clínicas o subclínicas influyen en la respuesta a la vacuna. En general, se ha observado que niveles pre-inmunización elevados tienden a disminuir el aumento de anticuerpos inducidos por la vacuna (13-15). Es por ello que nosotros incluimos en los criterios diagnósticos sólo los anticuerpos preexistentes bajos.

Influencia de la edad

Los niveles de anticuerpos que se alcanzan con la inmunización claramente dependen de la edad. La intensidad de la respuesta sigue aumentando después de los dos años de vida y hasta la edad adulta (10). Si bien no se definido que es una respuesta adecuada en los distintos grupos etarios, nosotros por ahora hacemos diferencias en la interpretación de la respuesta en pacientes ehtre 2 y 5 años de edad, y pacientes mayores.

Para la descripción de la respuesta inmune a polisacáridos de neumococo conviene primero categorizar las respuestas a polisacáridos individuales y luego la respuesta a colectiva a varios de ellos.

Respuesta a polisacáridos individuales

Pueden definirse arbitrariamente las siguientes categorías:

__________________________________________________________

Respuesta colectiva a varios polisacáridos

Nuestra definición de trabajo de lo que constituye una respuesta normal toma en consideración dos grupos etarios:

1. Dos a cinco años de edad:

Respuesta intermedia o normal a >= 50% de los polisacáridos

2. Mayores de cinco años:

Respuesta normal a >= 70% de los poliscáridos

En base a estas definiciones, podemos identificar varios subtipos del síndrome de inmunodeficiencia de anticuerpos específicos que probablemente tienen una base y un manejo clínico distintos.

SUBCLASIFICACION DE LA DEFICIENCIA DE ANTICUERPOS ESPECÍFICOS

(Usada en la práctica clínica de la Division de Alergia e Inmunología, Departamento de Pediatría, Centro Médico de la Universidad Estatal de Luisiana, New Orleans.)

1. Deficiencia de anticuerpos anti-proteína y anti-polisacáridos

2. Deficiencia de anticuerpos anti-polisacárido solamente

2.1 Respuesta inicial deficiente

2.1.1 Respuesta ausente

Respuesta ausente al 100% de los polisacáridos

2.1.2 Respuesta anormalmente baja

Dos a cinco años de edad:

Respuestas bajas a > 50% de los polisacáridos, Respuestas ausentes al resto

Mayores de cinco años:

Respuestas baja o intermedias a > 50% de los polisacáridos, respuestas ausentes al resto.

2.1.3 Respuesta parcial

Dos a cinco años de edad:

Respuesta intermedia o normal a < 50% de los polisacáridos

Mayores de cinco años:

Respuesta normal a < 70% de los polisacáridos

2.1.4 Respuesta anormal a serotipo(s) específicos

Respesta ausente o baja < 30% de los polisacáridos

2.2 Memoria deficiente

Después de respuesta inicial adecuada

2.3 Deficiencia transitoria

Este diagnóstico debe considerarse en todo niño menor de 6 años, y posiblemente también en algunos pacientes mayores de 6 años. Se puede demostrar solamente cuando se han hecho dos evaluaciones consecutivas, con una respuesta normal en la segunda evaluación.

NOTA: Para fines del registro, todas estas formas de deficiencia se clasifican bajo 2.9: Deficiencia de anticuerpos con inmunoglobulinas normales. Las subclasificaciones deberán consignarse por separado para ser usadas en futuros trabajos colaborativos.

Pacientes con otras inmunodeficiencias primarias, como por ejemplo inmunodeficiencias combinadas no severas, deficiencia de IgG2, síndrome de Wiskott-Aldrich, síndrome hiper-IgE, asplenia congenita y otros, frecuentemente tienen una o varias formas de deficencia de anticuerpos específicos. Por ejemplo, la deficiencia de IgG2 se asocia tanto con respuestas parciales como con una deficiencia de memoria inmunológica (16). Para fines del Registro, todos estos pacientes deben clasificarse de acuerdo al síndrome primario, del cual una deficiencia de anticuerpos específicos es sólo un componente.

MANEJO

Las definiciones y recomendaciones de prevención, tratamiento y seguimiento sugeridas aqui deben ser consideradas definiciones de trabajo, que deberán corregirse en la medida que se logre acumular una mayor experiencia.

1. Manejo general de todo paciente con deficiencia de anticuerpos específicos

1.1 Cultivos segun necesidad y tratamiento antibiótico basado en la sensibilidad de los gérmenes aislados.

1.2 Determinación del tipo y severidad de infecciones basado en el curso clínico, requerimiento de antibióticos, alteraciones del hemograma, proteína C reactiva y alteraciones radiológicas

1.3 Radiografías de cavidades perinasales y de tórax según necesidad

1.4 Inmunización con vacuna para Haemophilus influenzae tipo b y actualización de vacunas proteicas que esten atrasadas.

No hay informes de problemas con vacunas de virus vivos en este síndrome

1.5 La reinmunización con la vacuna de polisacáridos de neumococo en general solo es efectiva en pacientes con memoria inmunológica deficiente. Estamos evaluado su efectividad en pacientes con respuestas bajas o intermedias (pero no ausentes)

1.6 Inmunización con vacunas conjugadas experimentales sera una opción en el futuro para pacientes portadores de neumococos resistentes a los antibióticos

1.7 Gamaglobulina. Si el curso clínico y la gravedad de las infecciones lo justifican, se puede dar IgG endovenosa, ± 400 mg/k cada 4 semanas por 1 a 2 años. Después de ese tiempo, se puede suspender la gamaglobulina, y reevaluar la respuesta a la vacuna neumocóccica 4 a 6 meses después de la última dosis de gamaglobulina.

2. Recomendaciones específicas para cada fenotipo inmunológico

2.1.1 Deficiencia completa.

Revacunación neumocóccica. No esta indicada dentro de por lo menos dos años pues la respuesta a la segunda vacuna rara vez es mejor que la respuesta a la primera

Gamaglobulina si el curso clínico lo justifica.

2.1.2 Respuesta anormalmente baja

Recomendar el uso conservador de antibióticos para estimular respuesta inmune a infecciones

Revacunación con vacuna neumocóccica?

2.1.3 Deficiencia parcial

Revacunación probablemente no efectiva

Vacuna conjugada podria ser útil en algunos pacientes

2.1.4 Respuesta anormal a serotipo(s) específicos

Esta deficiencia sólo tiene relevancia clínica en presencia de una infección persistente con el serotipo de neumococo contra el cual la respuesta es inadecuada. Por lo tanto, deben efectuarse cultivos y antibiogramas. No se conocen medidas que corrijan esta alteración de la respuesta inmune. En algunos individuos no infectados, la ausencia de la respuesta a un polisacárido puede reflejar simplemente variación individual en la respuesta inmune.

2.4 Memoria deficiente después de respuesta inicial adecuada.

Revacunación con vacuna polisacárida. No se sabe si la segunda respuesta va a tener mejor memoria inmunológica.

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SUGERENCIAS DE ESTUDIO

De esta breve revisión se desprende que las inmunodeficiencias de anticuerpos específicas estan muy mal definidas por el momento. El principal tema de estudio debe ser la observación clínica organizada de los pacientes afectados. Algunos temas de interes especial son los siguientes:

1. Influencia del uso de antibióticos sobre la sensibilización inmunológica an antígenos polisacáridos

2. Estudio de la respuesta a polisacáridos de meningococo en estos pacientes

3. Correlación de anticuerpos anti-neumococo con otros anticuerpos anti-polisacáridos

4. Definición de la base molecular y genetica de los distintos fenotipos inmunológicos

5. Comparación de la deficiencia de anticuerpos específicos en pacientes sin otras inmunodeficiencas con las anomalías presentes en otras inmunodeficiencias

6. Otras respuestas inmunes a polisacáridos: IgM, IgA secretora, respuesta celular.

Se sugiere informar a LAGID sobre observaciones clínicas que puedan llevar a mejorar el conocimiento de estas inmunodeficiencias.

AGRADECIMIENTOS

Deseo agradecer a los siguientes colegas que prestaron su ayda a la preparación de esta actualización: Beatriz Costa-Carvalho (Sao Paulo, Brasil), Jairo Rodriguez (Neiva, Colombia), Daniela Sacerdote y Martha Alvarez (Actualmente en New Orleans, USA).

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