LECCIONES SOBRE EL USO DE GAMAGLOBULINA HUMANA ENDOVENOSA Carlos J. Montoya G. *, Ricardo U. Sorensen. ** En estas lecciones se presenta una revisión del tema seguida por una serie de preguntas y respuestas con las explicaciones correspondientes y lecturas recomendadas. LECCIÓN No. 1 GENERALIDADES Y FARMACOLOGÍA DE LA GAMAGLOBULINA HUMANA ENDOVENOSA (GGEV) I. GENERALIDADES Introducción El desarrollo de la terapia con productos derivados del suero se originó desde el siglo pasado, y su continua evolución y perfeccionamiento ha permitido contar con herramientas muy valiosas en el tratamiento de múltiples enfermedades como las infecciones, trastornos hemorrágicos y enfermedades inflamatorias crónicas. En el caso de las infecciones, la seroterapia es incluso más antigua que la era de los antibióticos. Desde 1890 Behring y Kitasato describieron como la inmunidad podría ser transferida a través del suero, y en 1891 desarrollaron un antisuero de cabra contra la toxina diftérica, que mostró su efectividad al salvar la vida a una mujer afectada por esta enfermedad. En 1897 Paul Ehrlich produjo y utilizó antisueros para toxina tetánica obtenidos en caballos. Preparaciones de suero humano (obtenido de placentas) fueron utilizadas entre 1930 y 1940 para la prevención y tratamiento de sarampión y hepatitis. La caracterización de las proteínas séricas que aportaban inmunidad comenzó en 1938, cuando Tiselius y Kabat descubren que los anticuerpos se encuentran en la fracción gamma del suero. Esto estimula el desarrollo de los métodos de fraccionamiento del suero, hasta que en 1944 Cohn logra un procesamiento adecuado con etanol frío que produce fracciones altamente ricas en gamaglobulinas; estos productos fueron utilizados en la segunda guerra mundial para prevenir la hepatitis y el sarampión. En 1952 Bruton demuestra por primera vez la causa de una inmunodeficiencia primaria, al encontrar una agamaglobulinemia en un niño con infecciones recurrentes severas; en este paciente fueron utilizadas las gamaglobulinas obtenidas por el método de fraccionamiento de Cohn con muy buenos resultados. Desde entonces y por 29 años, se continuaron utilizando plasma fresco total y gamaglobulinas para el tratamiento de los pacientes con diferentes inmunodeficiencias, y para la prevención y el manejo de contactos en algunas enfermedades infecciosas. La gamaglobulina humana es una fracción del plasma preparada por el método de separación de proteínas de Cohn, y fue desarrollada para uso terapéutico después de que se descubrió que la fracción II de Cohn contenía la porción de gamaglobulinas de las proteínas séricas, las cuales incluían la mayoría de los anticuerpos presentes en el plasma. Seguidamente, se encontró que esta misma fracción estaba constituida en su mayoría por inmunoglobulina G (IgG) pura; de ahí el antiguo nombre de gamaglobulina y la actual identificación como IgG. Cuando la preparación es adecuada para el uso intravenoso se denomina gamaglobulina humana endovenosa (GGEV). Desde los primeros años de la década de los 80 se encuentran disponibles diferentes productos con gamaglobulinas para aplicación venosa, lo que ha permitido el uso de mayores dosis y una mejor tolerancia por los pacientes, mejorando notablemente el perfil de la terapia con las inmunoglobulinas. Características de la IgG que la hacen ideal para fines terapéuticos La Ig G corresponde a más del 90% de la fracción gamma de las proteínas del suero, por lo que los beneficios obtenidos de la terapia con gamaglobulinas son debidos a la acción de la IgG sobre sus blancos en el organismo. Las características más relevantes de la IgG para su acción terapéutica son:
Requerimientos de la OMS para la producción de GGEV La buena calidad de un preparado de GGEV para uso en humanos se garantiza por procesos de selección de donantes que permiten una excelente bioseguridad y una alta diversidad en las moléculas de IgG, logrando cubrir el mayor margen posible de las acciones fisiológicas que caracterizan a la IgG (efectos anti infecciosos, regulación inmunológica, red idiotípica, etc.). Los principios fundamentales para la producción de la GGEV son:
Con el uso experimental de la inmunoglobulina venosa se presentaron algunos casos de hepatitis no A no B, y antes del uso de detergentes en el proceso de manufactura un producto comercial contenía virus de hepatitis C y fue retirado del mercado. Debido a que los individuos positivos para el antígeno de superficie del virus de hepatitis B son excluidos como donantes, no se encuentran estos antígenos en la GGEV; además, ningún caso de transmisión de hepatitis B por GGEV ha sido documentado. Antes de existir las pruebas para detectar anticuerpos contra el VIH algunos lotes incluían anticuerpos contra este virus; sin embargo no se han documentado casos de transmisión del VIH probablemente debido a que este virus no se recupera de la fracción II de Cohn. No se ha probado la transmisión de enfermedad por priones como el Creutzfeld Jakob, y no existe una prueba que permita evaluar la presencia de estos agentes en los donantes. Diferencias entre la GGEV y la gamaglobulina para uso muscular A pesar de que las dos presentaciones de gamaglobulina se obtienen por el mismo proceso de separación, la GGEV difiere de las presentaciones para uso intramuscular en diferentes aspectos. Durante la separación de las proteínas plasmáticas algunas moléculas de IgG forman agregados o complejos que tienen la capacidad de activar el complemento aún sin reaccionar con el antígeno; este mecanismo genera reacciones anafilactóides inmediatas después de la infusión venosa. Luego del fraccionamiento de Cohn, en la preparación de la GGEV se utilizan varios métodos para eliminar los complejos de IgG, logrando un producto seguro para la aplicación intravenosa; estos complejos se remueven por filtración, precipitación en PEG y cromatografía de intercambio iónico. La reagregación de la IgG se previene con un pH ácido, trazas de pepsina y estabilizadores (sucrosa, maltosa, albúmina, glicina, etc.). Las preparaciones para uso IV e IM también difieren en la concentración de las presentaciones comerciales, y en el volumen y la dosis que puede ser suministrada con seguridad y mínimo dolor (tabla 1). Tabla 1. Comparación entre la GGEV y la Gamaglobulina estándar para uso muscular
En estas dos formas de gamaglobulina, la porción Fc de la IgG está intacta, puede activar el complemento y reaccionar con los receptores Fc gamma de las células fagocíticas después de la interacción por la porción Fab con el antígeno. Mecanismos de acción de la GGEV Las propiedades de la IgG aplicada vía venosa no solo se deben a su capacidad de reconocer y fijar en forma específica diferentes determinantes antigénicos; hoy en día se reconocen múltiples acciones moduladoras de la GGEV sobre la inmunidad inespecífica y la específica. Los principales mecanismos de acción establecidos son los siguientes (1):
II. FARMACOLOGÍA Composición Los productos de GGEV están compuestos en un 95% por IgG; además, trazas de otras proteínas pueden ser detectadas en estas presentaciones, como IgA, IgM, IgE, antígenos de histocompatibilidad solubles y receptores solubles tipo CD4. Las preparaciones de GGEV contienen anticuerpos específicos contra múltiples antígenos de diverso origen, como: proteínas virales, polisacáridos bacterianos, toxinas, citoquinas, idiotipos, etc. En estos preparados para uso endovenoso, la vida media de la IgG y la composición en subclases de ella es muy similar a la del plasma humano normal; se calcula que un gramo de la presentación contiene cerca de 4 x 108 moléculas de IgG, contra cerca de 10 millones de determinantes antigénicos diferentes. De los anteriores componentes, solamente la IgA puede originar problemas en los individuos tratados con GGEV, en algunos casos raros en los que se induce la producción de anticuerpos IgE contra la IgA. Los donantes desde los cuales se prepara la GGEV no tienen anticuerpos contra la IgA, puesto que ella se encuentra en grandes concentraciones en el plasma de la mayoría de los individuos normales, induciendo una tolerancia fisiológica que impide el desarrollo de anticuerpos contra ella. Sin embargo, los pacientes con deficiencia de IgA circulante pueden desarrollar anticuerpos anti IgA que originan reacciones adversas por las trazas de este anticuerpo presentes en gran parte de las presentaciones de GGEV. En la mayoría de los casos, ésto origina una reacción anafiláctica (mediada por IgE) inmediata; por lo anterior, los individuos con deficiencia selectiva de IgA que necesiten terapia con GGEV se deben suministrar productos que contengan muy bajo contenido de IgA. Debido a que esta situación es muy rara, la presencia de anticuerpos anti IgA no necesita ser evaluada en los pacientes antes de iniciar el tratamiento con GGEV. Biodistibución Luego de la infusión venosa de la GGEV hay cambios importantes en la concentración de IgG sérica en el paciente; el pico de máxima concentración se alcanza rápidamente (en las primeras 24 horas) y luego la IgG empieza a equilibrarse con el espacio extravascular en un proceso en el cual pueden observarse dos fases:
Además de la cantidad de gamaglobulina suministrada en la infusión, el nivel sérico de la IgG antes de la aplicación es el otro factor que influye en el grado de cambio de la concentración de IgG en los 15 minutos posteriores a la administración, pues ella determina en que extensión la IgG suministrada afecta la concentración sérica pos infusión. Si la concentración pre infusión es baja, toda la IgG aplicada será distribuida inicialmente solo en el espacio intravascular y habrá un incremento significativo en la concentración pos infusión; en este caso, si se suministraron 100 mg de IgG/ Kg de peso, el incremento será mayor de 100 mg de IgG por decilitro (entre 130 a 180 mg/ dl por cada 100 mg IgG/ Kg infundidos). Si la concentración de IgG pre infusión no es muy baja o es normal, se notará un incremento menor debido a una distribución mucho mayor y más rápida al espacio extravascular. Esta observación es importante porque muestra que al incrementar solamente la dosis de GGEV no se incrementa proporcionalmente la concentración de IgG sérica. Si se necesita aumentar la concentración total de IgG, las infusiones a intervalos cortos son más efectivas que las altas dosis suministradas a intervalos largos; por lo anterior, debido a que las dosis altas producen menores incrementos y acortan la vida media (pues estimulan el catabolismo), no se recomienda subir la dosis en aquellos pacientes cuyos niveles de IgG sérica a los 30 días no sean óptimos, sino que conservando la misma dosis se deben acortar los intervalos de aplicación hasta obtener el nivel sérico deseado (el nivel ideal en pacientes con deficiencias en la producción de anticuerpos es de 500 mg/ dl de IgG sérica el día antes de la próxima aplicación). Para la gamaglobulina muscular, la curva de concentración sérica en los primeros 3 a 6 días es muy distinta, ya que la máxima concentración se alcanza después de que la IgG es absorbida al espacio vascular desde el sitio extravascular de inyección. En condiciones normales, la vida media de la IgG después del equilibrio inicial con el espacio extracelular es de aproximadamente 20 a 30 días para las dos formas de gamaglobulina, IV e IM; esto explica el hecho de que la terapia de reemplazo con GGEV puede ser espaciada cada 3 a 4 semanas, y también la larga persistencia en los lactantes de la IgG materna transportada a través de la placenta. Sin embargo, existen factores que pueden disminuir la vida media de la IgG al acelerar el catabolismo, como las infecciones, pérdidas renales o intestinales y el embarazo. Indicaciones de la GGEV En los Estados Unidos, las indicaciones de la GGEV han sido revisadas por la Administración Federal de Drogas (FDA), el Instituto Nacional de Salud (NIH), y el grupo de expertos del Consorcio de Hospitales Universitarios (UHC) para el uso de inmunoglobulinas polivalentes administradas vía intravenosa (2). Las indicaciones de la GGEV especificadas por la FDA, y las más estrictas, son: las inmunodeficiencias primarias, la leucemia linfocítica crónica de células B, la infección pediátrica por el VIH, la enfermedad de Kawasaki y el transplante de médula ósea reciente en adultos. El NIH acepta todas las indicaciones fijadas por la FDA, y además agrega la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica. La UHC agrega a las indicaciones de la FDA la púrpura pos transfusional, y pone en consideración dos condiciones en las que la GGEV es igual a otras medidas terapéuticas: el síndrome de Guillain-Barre y la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (que es una indicación aceptada por el NIH). En otro grupo de enfermedades, existen observaciones no publicadas y publicadas sobre un efecto benéfico del tratamiento con GGEV, pero no están disponibles los resultados de estudios aleatorios doble ciego y controlados con placebo (2); estas entidades son: anemia debida a Parvovirus B19; mieloma múltiple estable con riesgo de infecciones; receptores de órganos negativos para CMV con donante positivo para CMV; neonatos hipogamaglobulinémicos en riesgo de infecciones y morbilidad; epilepsia intratable; síndromes vasculíticos sistémicos; anemia hemolítica autoinmune tipo caliente; trombocitopenia aloinmune neonatal; neutropenia mediada por mecanismos inmunes; miastenia gravis descompensada; dermatomiositis y polimiositis (3). La GGEV no se considera útil en las siguientes enfermedades (2): leucemia linfoblástica aguda, falla renal aguda, adrenoleucodistrofia, infección por VIH en adultos, anemia de origen inespecífico, asma, desórdenes hemorrágicos, enfermedad neurológica o trombocitopenias inespecíficas, síndrome de Behcet, síndrome de fatiga crónica, bloqueo cardíaco congénito, fibrosis quística, diabetes mellitus, endotoxemia, oftalmopatía eutiroidea, miositis de cuerpos de inclusión, nefropatía membranosa, síndrome nefrótico, profilaxis en cirugía, otitis media recurrente, aborto recurrente espontáneo, artritis reumatoidea. Dosis y velocidad de infusión de la GGEV La dosis de IgG suministrada en una infusión de GGEV varía significativamente dependiendo de las indicaciones; éstas incluyen el reemplazo de anticuerpos IgG ausentes en los pacientes con síndromes de deficiencias de anticuerpos, o el uso como un agente inmunomodulador en pacientes con varias enfermedades mediadas por mecanismos inmunes. La mayoría de los pacientes con síndromes de deficiencias de anticuerpos se recuperan adecuadamente con una dosis entre 250 y 400 mg IgG/ Kg de peso cada 4 semanas; en ciertas ocasiones, algunos pacientes necesitan una mayor dosis o un intervalo más corto. El uso de la GGEV como inmunomodulador difiere en la dosis utilizada para prevenir las infecciones en los inmunodeficientes, pues para lograr los efectos inmunorregulatorios se requieren usualmente cantidades mayores de IgG/ Kg (entre 1 y 2 g IgG/ Kg). En los diferentes esquemas de tratamiento, la dosis total es suministrada como: 400 mg IgG/ Kg/ día por cinco días; 1 g IgG/ Kg/ día por dos días; ó aun 2 g IgG/ Kg en una sola dosis. Lo recomendable es ajustar la velocidad de infusión en términos de mg IgG/ Kg/ min. Cuando un paciente comienza la terapia con GGEV, lo ideal en las dos primeras infusiones es seguir el siguiente esquema: comenzar a 1 mg IgG/ Kg/ min, y cada 30 minutos incrementar el goteo a 2, 3 y 4 mg IgG/ Kg/ min; en pacientes muy enfermos se deben utilizar velocidades menores. Si existe una buena tolerancia, en las siguientes aplicaciones se recomienda: iniciar a 2 mg IgG/ Kg/ min, y cada 30 minutos incrementar a 4, 6, y 8 mg IgG/ Kg/ min; se puede continuar incrementando hasta la máxima velocidad de infusión que sea bien tolerada, con incrementos cada 10 minutos. Algunos pacientes toleran bien hasta 32 mg IgG/ Kg/ min. Se recomienda que el paciente sea observado por 30 minutos después de finalizada la aplicación de la GGEV; cada vez que se suministre gamaglobulina a un paciente, se debe registrar toda la información necesaria para un posterior análisis del evento: fecha, dosis total, velocidades de infusión, reacciones (tiempo de infusión, tipo de reacción, volumen suministrado, severidad, manejo), nombre del producto, número de lote, etc. Reacciones relacionadas con la infusión de GGEV Con los procesos utilizados para eliminar los agregados de IgG y estabilizar los monómeros de esta inmunoglobulina, el suministro de GGEV se ha constituido en un procedimiento bastante seguro; no obstante, existen reportes de reacciones secundarias de incidencia e intensidad variables que alertan sobre la necesidad de tener un estricto control del proceso de infusión y los signos clínicos del paciente, para prevenir o detectar oportunamente cualquier reacción adversa que pueda ser manejada sin acarrear peligros. La mayoría de los efectos colaterales de la GGEV se relacionan con la velocidad de infusión; en los pacientes con diferente edad y peso, la administración de la GGEV en volumen (ml) por minuto lleva a una infusión muy diferente en mg IgG/ Kg; ésto puede evitarse calculando la velocidad de aplicación en mg de IgG/ Kg/ min. La otra recomendación para evitar los efectos adversos durante la aplicación de GGEV es incrementar la velocidad gradualmente en el tiempo. 1. Reacciones presentes durante o poco después de la infusión Se han reportado entre el 1 y el 15% de las administraciones de GGEV. La más frecuentemente observada es la reacción flogística vasodilatadora (reacciones inflamatorias) expresada clínicamente en forma variable con ansiedad, fiebre y escalofríos, eritema cutáneo, cefalea, mialgias, dolor lumbar o abdominal y vómito; su mecanismo es desconocido, pero en general están relacionas con altas velocidades de infusión. Estas reacciones responden bien a la disminución de la velocidad de aplicación, y pueden evitarse o disminuirse siguiendo las recomendaciones anotadas anteriormente. En las reacciones severas se debe suspender la infusión, administrar hidrocortisona IV (10 mg/ Kg) y difenhidramina IV (1 mg /Kg); la aplicación se puede reiniciar al día siguiente, con premedicación y a velocidad lenta. Cuando esta reacción es recidivante en un paciente, es útil la premedicación con acetaminofén (15 mg/ Kg) o difenhidramina (1 mg/ Kg) 1 hora antes de la infusión. Debido a que es otra causa frecuente de estas reacciones, se debe tener especial precaución cuando en un paciente se cambia la presentación comercial de la gamaglobulina que venía recibiendo o cuando se aplica ésta en un individuo con infecciones bacterianas agudas sin tratamiento antibiótico; en ambos casos se recomienda una infusión lenta. 2. Reacciones anafilácticas potencialmente fatales Por fortuna son las menos frecuentes, pero implican un alto riesgo de muerte para el paciente si no se sospechan, detectan y reciben tratamiento oportuno (4). El mecanismo es la degranulación masiva de mastocitos y basófilos mediada por IgE; está asociada con anticuerpos anti IgA del isotipo IgE en los pacientes con deficiencia selectiva de IgA, aunque también se ha observado en pacientes sin deficiencia de IgA por reacciones contra componentes no identificados de la GGEV. Aunque estas reacciones pueden ser disparadas por una mínima cantidad de gamaglobulina infundida, éste no es siempre el caso y se pueden presentar aun después de varios minutos de iniciada la aplicación. Son muy raras después de la sexta aplicación del mismo producto. El choque anafiláctico debido a anticuerpos anti IgA en los pacientes con deficiencias de IgA requiere una previa sensibilización por la administración productos sanguíneos que contengan esta inmunoglobulina (5); los requerimientos combinados de una completa deficiencia de IgA, exposición previa a productos sanguíneos y sensibilización a la IgA hace que esta complicación sea extremamente rara en pacientes con enfermedades que requieren GGEV. Se pueden prevenir evitando la infusión de GGEV a pacientes con deficiencia selectiva de IgA que tengan niveles y función normal de otras inmunoglobulinas (excepto la de aquellos preparados comerciales con mínimas concentraciones de IgA, para los pacientes con infección recurrente moderada o severa que la justifique). Las manifestaciones clínicas son similares a las presentes en las reacciones anafilácticas por otros agentes, siendo las más importantes:
Cuando existan dudas en el diagnóstico de una reacción anafiláctica, se recomienda tomar una muestra de suero para determinar niveles séricos de histamina y triptasa, y comenzar con el manejo antes de que el cuadro evolucione y sea irreversible. Antes de la próxima aplicación, se puede realizar una prueba cutánea (Prick) con la gamaglobulina o preparados de algunos de los componentes sospechosos para establecer el diagnóstico etiológico y tomar medidas preventivas que permitan continuar con el tratamiento (premedicación, desensibilización, cambio de marca comercial, etc.) El manejo de la reacción anafiláctica se realiza de acuerdo con los protocolos existentes para esta emergencia médica, e incluye:
3. Reacciones anafilactóides Son debidas a la presencia de agregados de IgG; clínicamente son semejantes a una reacción anafiláctica. El mecanismo responsable es la activación del complemento por los complejos de IgG, llevando a degranulación de los mastocitos mediada por derivados del complemento. Se presentaba con la aplicación IV de la gamaglobulina estándar, y es extremadamente rara con los preparados actuales para aplicación venosa. 4. Reacciones que se presentan horas o días después de la infusión En caso de cefalea intensa luego de la aplicación de la GGEV se debe descartar una sinusitis infecciosa persistente, la cual suele hacerse sintomática cuando se suministra la IgG que contribuye a desencadenar una reacción inflamatoria aguda. La mejor forma de prevenir la repetición de estas cefaleas en las próximas infusiones es la prescripción de un tratamiento antibiótico adecuado. Una reacción tipo enfermedad del suero también se observa en pacientes con infecciones bacterianas agudas que no reciben tratamiento antibiótico; se previenen diagnosticando adecuadamente esas infecciones y suministrando el antibiótico necesario en cada caso; se manejan con AINES y el tratamiento específico de la infección. Cuando se utilizan dosis altas de GGEV (1 a 2 g/ Kg) los efectos adversos raros aparecen más frecuentemente que cuando se utilizan las dosis de reemplazo para los individuos inmunodeficientes; la reacción adversa más frecuentemente observada cuando se usan las dosis inmunomoduladoras es la meningitis aséptica (6) (7); las otras complicaciones son extremadamente raras. La migraña asociada a la infusión de la GGEV tiene lugar unas pocas horas después de la infusión. Se han informado otras escasas reacciones asociadas con altas dosis de GGEV o con daño orgánico preexistente, como eventos tromboembólicos, falla renal, anemia hemolítica con Coombs positivo y eritema multiforme (8) (9). CUESTIONARIO Pregunta 1 Cada lote de GGEV es preparado a partir de muchas unidades individuales de plasma humano. Cuántas unidades de plasma son las ideales para preparar cada lote?
Pregunta 2 Las preparaciones de IgG para uso intravenoso difieren de las preparaciones restringidas para uso intramuscular en una de las siguientes características:
Pregunta 3 A pesar de que la GGEV está constituida en más del 95% por IgG, muchos otros componentes pueden ser detectados en pequeñas cantidades; se encuentran todos los siguientes, excepto:
Pregunta 4 En las preparaciones de GGEV están contenidos todos los siguientes anticuerpos específicos, excepto:
Pregunta 5 La dosis de IgG dada con la infusión de GGEV varía significativamente dependiendo de la indicación. Cuál podría ser la dosis inicial apropiada para la terapia de reemplazo en un paciente con síndrome de deficiencia de anticuerpos?
Pregunta 6 En los pacientes con diferente edad y peso, ordenar una infusión de GGEV en volumen por minuto (ml/ min) lleva a una velocidad de infusión muy diferente en mg IgG/ kg de peso. Si un niño que pesa 25 kg recibe 2 ml/ minuto de una preparación de GGEV al 10%, cuál es la velocidad infundida de IgG/ kg/ min?
Pregunta 7 Después de finalizar una infusión de GGEV hay cambios importantes en la concentración de la IgG sérica del receptor. Además de la cantidad de IgG suministrada, el factor que tiene la mayor influencia en el grado de cambio de la concentración de IgG medida a los 15 minutos de finalizada la infusión es:
Pregunta 8 La IgG se caracteriza entre las proteínas séricas porque tiene una vida media inusualmente prolongada; cuál de las siguientes es la vida media aproximada de la IgG?
Pregunta 9 La GGEV se prepara a partir de sangre de donantes humanos, y por lo tanto es muy importante eliminar el riesgo de transmitir enfermedades de origen sanguíneo. Las medidas de seguridad contra la transmisión de infecciones se incluyen en cual de los siguientes pasos involucrados en la producción de las GGEV?
Pregunta 10 Las preparaciones de GGEV son muy seguras, pero ocasionalmente ocurren efectos adversos durante la infusión; cuál de los siguientes efectos adversos de la GGEV es el más frecuentemente observado?
RESPUESTAS A LAS PREGUNTAS Y COMENTARIOS Pregunta 1 Respuesta: E. Más de 5000 Para asegurar una amplia representación de anticuerpos contra los microorganismos patógenos, la OMS recomienda que cada lote de GGEV sea preparada a partir de al menos 1000 donantes; sin embargo, lo ideal es utilizar el plasma de 5000 a 10000 donantes. Pregunta 2 Respuesta: D. Presencia de complejos de IgG La diferencia entre estas dos preparaciones está en los pasos que se siguen después del proceso de fraccionamiento para eliminar los complejos de IgG, lo cual es necesario para hacer que las preparaciones de GGEV sean seguras para el uso intravenoso. Las preparaciones para uso venoso y muscular también difieren en la concentración (hasta el 10% y del 16% respectivamente), el volumen y la dosis que puede ser administrada con seguridad y mínimo dolor. Cerca de 0.7 ml/ kg de IgG IM aportan 100 mg de IgG/ kg; los grandes volúmenes causan un dolor intolerable en el sitio de inyección. En comparación hasta 2000 mg de IgG/ kg de GGEV pueden ser suministrados con seguridad en una sola infusión. Pregunta 3 Respuesta: B. Antígeno de superficie de hepatitis B inactivado Los donantes positivos para el antígeno de superficie de hepatitis B son excluidos del grupo de donantes y antígenos de hepatitis B no son encontrados en los preparados de GGEV. Además, la transmisión de la hepatitis B no ha sido documentada con las preparaciones de GGEV. Un número de otros componentes del plasma pueden ser encontrados en pequeñas cantidades en las preparaciones de GGEV. De estos, únicamente la IgA se ha visto que causa una reacción adversa en algunos escasos pacientes que desarrollan anticuerpos IgE anti-IgA. Pregunta 4 Respuesta: E. Anti IgA Los plasmas de individuos normales de los que se prepara la GGEV no tienen anticuerpos anti IgA. Puesto que la IgA está presente en grandes concentraciones en el plasma de la mayoría de los donantes de sangre, ésta induce tolerancia y los anticuerpos anti IgA no pueden ser desarrollados. Pregunta 5 Respuesta: D. 250 a 400 mg IgG/ Kg cada 4 semanas La mayoría de pacientes con síndrome de deficiencia de anticuerpos se recuperan bien con una dosis de 250 a 400 mg IgG/ kg cada 4 semanas. Algunos pacientes pueden requerir mayores dosis o intervalos más cortos. Pregunta 6 Respuesta: C. 8 mg IgG/ kg/ min En este caso, una infusión de 2 ml/ min de una solución al 10% corresponden a 200 mg/ min. Para un peso de 25 Kg esto corresponde a una velocidad de 8 mg/ kg/ min. Si el mismo volumen por minuto se le suministrara a un lactante que pese 8 Kg, se estarían infundiendo 25 mg IgG/ kg/ min. La mayoría de los efectos adversos de la GGEV se relacionan con la velocidad de infusión; éstos pueden evitarse calculando las velocidades de infusión en mg IgG/ kg/ min. Pregunta 7 Respuesta: A. La concentración de IgG sérica antes de la infusión La concentración sérica de IgG pre infusión determina en que extensión la gamaglobulina infundida afecta la concentración de IgG sérica pos infusión. Pregunta 8 Respuesta: D. 20 a 30 días En condiciones normales, la vida media de la IgG después del equilibrio inicial con el espacio extracelular es de aproximadamente 20 a 30 días, tanto para la GGEV como para la gamaglobulina muscular. Esto explica el hecho de que la terapia de reemplazo con IgG pueda ser espaciada cada 3 a 4 semanas. Pregunta 9 Respuesta: E. Todas las anteriores Las preparaciones de GGEV obtenidas de fuentes confiables son muy seguras; no se ha documentado la transmisión de enfermedades infecciosas desde la introducción general de todos los pasos preventivos descritos en la pregunta. Pregunta 10 Respuesta: C. Reacciones flogísticas (inflamatorias) relacionadas con la velocidad de infusión El efecto adverso más frecuente de las infusiones de GGEV es una reacción flogística vasodilatadora manifiesta clínicamente en forma variable por eritema cutáneo, cefalea, mialgias, dolor lumbar, fiebre y/o escalofríos. Ésta usualmente responde bien a las disminuciones en la velocidad de infusión solamente; se pueden prevenir siguiendo las recomendaciones para una infusión cuidadosa y con incrementos de velocidad graduales. LECTURAS RECOMENDADAS 1. Geha RS, Rosen FS. Intravenous immunoglobulin therapy. In: Austen FK, Burakoff SJ, Rosen FS, Stromb TB, eds. Therapeutic Immunology. Cambridge: Blackwell Science, 1996:280-295. 2. O'Day M, Boyle J, Moran TL, Winkelstein J. Availability of immune globulin intravenous for treatment of immune deficient patients - United States, 1997-1998. M M W R 1999;48:159-162. 3. Dalakas MC, Illa I, Dambrosia JM. A controlled trial of efficacy of high-dose intravenous immunoglobulin infusions as treatment for dermatomyositis. N Engl J Med 1993;329:1993-2000. 4. Polmar SH, Sorensen RU. Immunoglobulin replacement therapy in primary immunodeficiency diseases. In: Rich RR, Fleisher TA, Schwartz BD, Shearer WT, Strober W, eds. Clinical Immunology. Principles and Practice. St. Louis: Mosby, 1996:1865-1875. vol II). 5. Burks AW, Sampson HA, Buckley RH. Anaphylactic reactions after gammaglobulin administration in patients with hypogammaglobulinemia. Detection of IgE antibodies to IgA. N Engl J Med 1986;314:560-564. 6. Kressebuch H, Schaad UB, Hirt A, Bianchetti MG. Cerebrospinal fluid inflammation induced by intravenous immunoglobulins. Pediatr Infec Dis J 1992;11:894-895. 7. Dalakas MC. Aseptic meningitis and intravenous immunoglobulin therapy. Ann Intern Med 1995;122:316-317. 8. Gaines A, Varricchio F, Kapit R, Pierce LR, Scott D, Finlayson J. Renal insufficiency and failure associated with immune globulin intravenous therapy. United States 1985-1998. M M W R 1999;48:518-521. 9. Woodruff RK, Grigg AP, Fikkin FC, Smith IL. fatal thrombotic events during treatment of autoimmune thrombocytopenia with intravenous immunoglobulin in elderly patients. Lancet 1986;2:217-218. LECCIÓN No. 2 TERAPIA DE REEMPLAZO CON GAMAGLOBULINA HUMANA ENDOVENOSA (GGEV) EN LAS INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Introducción En 1952 Bruton demostró por primera vez la causa de una inmunodeficiencia primaria, al encontrar una agamaglobulinemia en un niño con infecciones recurrentes severas; en este paciente fueron utilizadas con muy buenos resultados las gamaglobulinas obtenidas por el método de fraccionamiento de Cohn. Desde entonces, y por 29 años, se continuaron utilizando plasma fresco total y gamaglobulinas para el tratamiento de los pacientes con diferentes inmunodeficiencias, y para la prevención y el manejo de contactos en algunas enfermedades infecciosas. Indicaciones En las deficiencias de la inmunidad humoral específica el mejor instrumento de manejo se ha conseguido con la terapia de reemplazo, utilizando para ello la GGEV; esta gamaglobulina está indicada en el manejo de las inmunodeficiencias primarias que presenten una deficiencia de IgG, bien sea cuantitativa (hipogama o agamaglobulinemia) o cualitativa (deficiencia de anticuerpos con inmunoglobulinas normales). Las indicaciones de la GGEV en las inmunodeficiencias primarias pueden clasificarse en (tabla 2):
La única contraindicación absoluta para el suministro de GGEV es la deficiencia selectiva de IgA (en los casos necesarios se pueden utilizar preparados comerciales sin IgA); tampoco se debe administrar en caso de hipogamaglobulinemia por pérdida crónica de proteínas (renal o intestinal) En los casos de hipogamaglobulinemia transitoria de la infancia, deficiencia de subclases de IgG y deficiencia de anticuerpos específicos, solo se recomienda la aplicación de GGEV en los pacientes con un cuadro infeccioso recurrente moderado o severo, que se acompañe de secuelas o ponga en riesgo la vida del paciente. Las deficiencias de anticuerpos específicos que se diagnostican en la infancia suelen ser transitorias, y la revacunación inmediata con otras vacunas de polisacáridos de neumococo no mejora la respuesta inmune. En los pacientes mayores de 5 años en los que se diagnostica una deficiencia de anticuerpos específicos contra polisacáridos, solo se indica el suministro de GGEV si las infecciones son frecuentes y severas como para hacer que el niño se mantenga periódicamente enfermo y demande altos costos de atención. Se ha observado que después de 2 años de terapia con GGEV existe una marcada mejoría del cuadro clínico, y se recupera la capacidad de responder a los antígenos de tipo polisacáridos si son vacunados de nuevo; por eso, se puede proceder a suspender esta terapia para hacer una nueva evaluación de la capacidad de producir anticuerpos específicos. Para evitar la confusión que pueden generar los anticuerpos IgG contra los polisacáridos del neumococo presentes en la GGEV suministrada al paciente, se sugiere esperar cuatro meses después de la última infusión para realizar una nueva vacunación y evaluación de los anticuerpos IgG específicos, pre inmunización y a las cuatro semanas de la vacuna, para evaluar si existió el restablecimiento de la función inmune. Tabla 2. Indicaciones de la GGEV en las inmunodeficiencias primarias
La duración del tratamiento con gamaglobulina venosa en las inmunodeficiencias primarias puede ser:
Un paciente con un síndrome de deficiencia de anticuerpos que recibe una adecuada terapia de reemplazo de IgG está en capacidad de llevar una vida completamente normal; esto incluye el desarrollo de actividades educativas o cualquier tipo de trabajo sin riesgos elevados. Dosis Se recomienda iniciar con una dosis de GGEV de 400 mg IgG/ Kg peso, cada 4 semanas, a una velocidad de infusión acorde con los parámetros expuestos anteriormente; la meta es alcanzar un nivel de IgG sérica mayor de 500 mg/dl antes de la siguiente infusión. Si cuando se va a suministrar la GGEV al paciente, éste se encuentra con fiebre leve a moderada y otros signos de infección, se debe iniciar la aplicación a las velocidades más bajas y el incremento se debe hacer más lentamente (similar a la primera infusión). En el caso de que se agote la presentación de GGEV que un paciente venía recibiendo, se cambia a otro producto siguiendo con una dosis igual a la suministrada previamente; la primera infusión con el nuevo producto se hace acorde con las recomendaciones establecidas para el inicio del tratamiento. Seguimiento de la terapia Antes de iniciar la primera aplicación de GGEV se debe contar con una dosificación de la IgG sérica; luego de cada infusión, se debe determinar la concentración de IgG el día anterior a la próxima aplicación, al menos por 6 meses. Cuando dos determinaciones seguidas muestren una cifra de IgG mayor de 500 mg/dl (niveles protectores), se suspenderán los controles mensuales, siguiendo con uno cada 3 a 6 meses. Cuando se va a iniciar la terapia de reemplazo con GGEV, y cada 12 meses, se deben realizar algunas pruebas no inmunológicas para monitorizar la terapia, que incluyen hemoleucograma completo, rayos X de tórax, pruebas de función renal y pruebas de función hepática El adecuado control de la terapia de reemplazo con IgG incluye la búsqueda de bronquiectasias y tener seguridad que no existen anormalidades hepáticas antes de iniciar el tratamiento; el hemoleucograma completo es importante para descartar una anemia concomitante, citopenias o desviación a la izquierda que sugiera una infección activa. La velocidad de sedimentación globular no es confiable en pacientes con deficiencia de IgG; la proteína C reactiva es un mejor indicador de inflamación en los pacientes con síndromes de deficiencia de anticuerpos. Frecuentemente, sucede que los pacientes o sus padres identifican cuando es el tiempo de suministrar una nueva dosis de GGEV, pues se presentan febrículas, malestar general, hipoactividad y hasta descarga nasal purulenta; lo anterior indica que la dosis de GGEV que se está suministrando es insuficiente para mantener una concentración de IgG adecuada hasta los últimos días que preceden a la próxima infusión. Como primera medida se deben medir los niveles de IgG total y, luego de descartar una pérdida elevada de IgG por el intestino, se debe proceder a incrementar la dosis mensual de GGEV, siempre y cuando no se estén aplicando más de 600 mg/ Kg; en caso de estar recibiendo estas dosis altas, lo que se sugiere es disminuir el tiempo de intervalo entre las infusiones, pues dosis más elevadas no ayudan a incrementar el nivel de IgG total y al contrario aceleran el catabolismo de la IgG. Circunstancias especiales Existen algunos casos especiales que deben considerarse al aplicar GGEV:
No se recomienda aplicar vacunas durante el tiempo de tratamiento con GGEV; los pacientes con terapia de reemplazo no necesitan la inmunización con las vacunas corrientemente aplicadas, pues ellos están protegidos contra todas las infecciones que cubren estas vacunas. Si la indicación para suministrar GGEV de reemplazo por una deficiencia de anticuerpos es correcta, el paciente será incapaz de desarrollar anticuerpos en respuesta a las vacunas; la única excepción son las vacunas de antígenos proteicos en los pacientes con deficiencia de anticuerpos específicos contra antígenos polisacáridos. Adicionalmente, las preparaciones de GGEV contienen suficientes anticuerpos contra el virus de la varicela y otros virus, como para proteger a los pacientes de esas infecciones virales sin la administración adicional de gamaglobulinas hiperinmunes. Solamente los nuevos virus causan infecciones en un paciente adecuadamente tratado, como las nuevas cepas de influenza contra las cuales la población de donantes no había desarrollado anticuerpos. Metas de la terapia de reemplazo y causas de fallo en el tratamiento Las metas de la terapia de reemplazo con Gamaglobulina venosa son: disminuir la frecuencia y severidad de las infecciones; disminuir la necesidad de tratamientos antibióticos; bajar el número de hospitalizaciones por año y prevenir el desarrollo de complicaciones y secuelas. Las causas más comunes de falla en la terapia de reemplazo con GGEV son las pérdidas de IgG por intestino o riñón, la presencia de factores locales que predisponen a infecciones (mal drenaje de los senos paranasales, bronquiectasias, aclorhidia), la inadecuada indicación de la gamaglobulina, las bajas dosis, el largo intervalo entre las aplicaciones y las infecciones subclínicas no tratadas. Cuando los niveles séricos de IgG empiezan a caer después de alcanzar valores superiores a 500 mg/dl con la terapia de reemplazo, se deben descartar pérdidas de proteínas por los aparatos digestivo y urinario. La pérdida de proteínas por el aparato digestivo puede suceder aún en ausencia de inflamación intestinal severa; sin embargo, los pacientes con algunas deficiencias de anticuerpos pueden desarrollar una inflamación intestinal crónica poco sintomática que lleve a pérdida de proteínas; otras causas de pérdida de proteínas por tracto digestivo son las diarreas infecciosas crónicas, la enfermedad inflamatoria intestinal y las malignidades. La medición de la albúmina y las proteínas séricas totales ayuda a definir la pérdida intestinal, pues corrientemente la albúmina también se pierde junto a la IgG. La concentración de IgM e IgA no se afectan por la pérdida intestinal de proteínas. En esta circunstancia otras pruebas adicionales pueden ser útiles, como la Proteína C Reactiva para determinar si existe un estado de inflamación, y un coprológico para descartar una diarrea de origen parasitario o bacteriano; la imagenología intestinal y aun la endoscopia pueden llegar a ser necesarias dependiendo de las circunstancias clínicas. Un incremento en la pérdida de IgG a través del intestino puede también ser confirmada midiendo las concentraciones de IgG antes de la infusión, inmediatamente después de ésta, y en los días 3, 5, 7, 14 y 30; una pérdida acelerada de IgG puede ser fácilmente detectada de esta manera. Las pérdidas de IgG por el aparato urinario, como en el caso del síndrome nefrótico, necesitan descartase por medio de un uroanálisis. El manejo de una pérdida elevada de IgG por el intestino se dirige a la causa; puede incluir medidas dietéticas, medicamentos anti diarréicos y drogas anti inflamatorias. Los esteroides orales pueden ser necesarios para disminuir la inflamación y aumentar los niveles de IgG. CUESTIONARIO Caso Clínico: Un paciente de sexo masculino de 5 años de edad, con antecedentes de sinusitis crónica y dos neumonías después de los 3 años de vida, tiene las siguientes concentraciones de inmunoglobulinas circulantes: IgM normal, IgG 80 mg/ dl, IgA no detectable, IgE menor de 7.6 UI/ ml. El número de linfocitos B circulantes es normal; se hizo el diagnóstico de una inmunodeficiencia común variable. Pregunta 1 Cuál otra posibilidad diagnóstica, que puede influenciar la dosis de IgG recomendada, debe ser considerada?
Pregunta 2 Cuál de las siguientes pruebas no inmunológicas, realizadas antes de iniciar la terapia de reemplazo con GGEV, NO sería útil para monitorizar la terapia con IgG?
Pregunta 3 El tratamiento en este paciente fue iniciado con GGEV a una dosis de 400 mg IgG/ kg; el paciente pesa 20 Kg y la preparación usada tenía una concentración del 5%, alcanzando una velocidad máxima de infusión de 4 ml/ min. Cuál fue la máxima velocidad de administración calculada en mg de IgG/ kg/ min?
Pregunta 4 La primera infusión fue aceptablemente tolerada; sin embargo, un día después el paciente presenta una cefalea frontal intensa y persistente. El diagnóstico más probable en este caso es:
Pregunta 5 La mejor forma de prevenir la repetición de esta cefalea en el paciente luego de la próxima infusión podría ser:
Pregunta 6 El servicio de salud responsable del paciente informa que en su farmacia se está agotando el producto de GGEV que recibía el paciente; ofrecen varias alternativas y preguntan cuál de las siguientes usted considera la más aceptable:
Pregunta 7 Después de 6 meses de terapia cada 4 semanas con GGEV sin alteraciones y obteniendo concentraciones de IgG por encima de 500 mg/ dl, se encuentra que la concentración total de IgG sérica comienza a disminuir; ante el interrogatorio, el paciente informa que ha estado experimentando diarreas moderadas recurrentes en las últimas semanas. Cuál de lo siguientes estudios de laboratorio podría considerarse como el más valioso en ese momento?
Pregunta 8 Los resultados de los estudios ordenados muestran una ligera disminución en las proteínas totales y la albúmina. Usted decide determinar la vida media de la IgG luego de la próxima infusión para confirmar la sospecha de una pérdida acelerada de la IgG; si el paciente tiene una concentración pre infusión de 100 mg/ dl de IgG y se administrarán 400 mg IgG/ kg, cuál es el nivel de IgG sérica que se espera encontrar 15 minutos después de finalizar la aplicación de la GGEV?
Pregunta 9 Después de 3 a 5 días de la administración, cuánto se espera que disminuya la concentración pos infusión de IgG?
Pregunta 10 Si en este paciente no existe un acortamiento de la vida media de la IgG, cuál sería la concentración de IgG sérica total esperada a las 4 semanas?
Pregunta 11 En los últimos 6 meses, los padres han notado que ellos pueden predecir cuando es tiempo de suministrar al paciente la próxima infusión de GGEV porque unos días antes de la fecha programada él presenta febrículas acompañadas algunas veces de descarga nasal purulenta; en algunas ocasiones, el niño se torna hipoactivo y manifiesta no sentirse bien aunque no se observen signos de infección localizada. Cuál debería ser la medida correcta a tomar en este caso?
Pregunta 12 El paciente cumple los 6 años de edad y está dispuesto a iniciar la asistencia a la escuela; los padres están preocupados por las precauciones que deben ser tomadas. Su recomendación a los padres debería ser:
Pregunta 13 En la escuela solicitan el registro de las inmunizaciones y deciden evitar que el paciente asista a la escuela porque la vacunación está incompleta debido a las infecciones recurrentes antes de la terapia de reemplazo con la GGEV. Su respuesta a la preocupación de la escuela debería ser:
Pregunta 14 Antes de una de las infusiones de GGEV, el paciente presenta un fiebre moderada y se encuentra febril cuando llega a la aplicación programada; cuál es su recomendación en este caso?
Pregunta 15 En un paciente de 5 años de edad se diagnostica una deficiencia de anticuerpos específicos con inmunoglobulinas normales, pues fue fallida la respuesta a la vacunación con polisacáridos de neumococo. Debido a que la frecuencia de las infecciones era alta, se tomó la decisión de tratarlo con una terapia de reemplazo de GGEV. Después de dos años de manejo el niño había mejorado significativamente y usted desea descontinuar la terapia de reemplazo y reevaluar el paciente para determinar si ahora la respuesta inmune es normal. Cuál sería la secuencia de las acciones preferibles para realizar la reevaluación de este paciente antes de descontinuar la terapia con GGEV?
RESPUESTAS A LAS PREGUNTAS Y COMENTARIOS Pregunta 1 Respuesta: C. Deficiencia del CD40 ligando La anormalidad molecular en la inmunodeficiencia ligada al X con hiper-IgM (Síndrome de Hiper-IgM) es una expresión anormal de la molécula CD40 ligando sobre las células T. Sin una interacción normal entre el CD40L de las células T y el CD40 de los linfocitos B no hay un cambio de isotipo de IgM a IgG en la producción de anticuerpos. Por esto, cuando los pacientes son estimulados por las infecciones recurrentes, la IgM se incrementa pero la IgG permanece anormalmente baja; sin embargo, cuando los pacientes no son estimulados activamente para producir anticuerpos, la IgM podría no estar elevada aun cuando la expresión de CD40L es anormal. Hasta el 30% de los pacientes con deficiencia de CD40L pueden tener un fenotipo de concentración de inmunoglobulinas compatible con la inmunodeficiencia común variable más que con el de un Síndrome de hiper-IgM. Los pacientes con esta última inmunodeficiencia tienen un pobre pronóstico a largo plazo y la mayoría de los inmunólogos recomiendan mayores dosis de GGEV para el tratamiento. El paciente tiene demasiada edad para padecer una hipogamaglobulinemia transitoria de la infancia, y la presencia de linfocitos B normales descarta una agamaglobulinemia ligada al X deficiencia del tirosina kinasa de Bruton, Btk). Los pacientes con deficiencia de PNP tienen una inmunidad celular anormal con concentraciones normales de inmunoglobulinas. Pregunta 2 Respuesta: D. Velocidad de sedimentación de los eritrocitos La velocidad de sedimentación no es confiable en los pacientes con deficiencias de anticuerpos; la proteína C reactiva es un mejor indicador de inflamación en estos pacientes. El adecuado monitoreo de la terapia de reemplazo incluye la búsqueda de bronquiectasias y establecer con seguridad de que no hay anormalidades hepáticas; el hemoleucograma completo es importante para descartar una anemia concomitante, citopenias o una desviación a la izquierda que sugiera una infección persistente. Pregunta 3 Respuesta: D. 10 mg de IgG/ kg/ min De acuerdo con las recomendaciones para la administración de la GGEV, la velocidad de infusión inicial en este paciente durante la primera aplicación debería ser de 1 mg IgG/ kg/ min, con incrementos cada 30 minutos a 2, 3, 4 mg IgG/ kg/ min. En este caso, la velocidad máxima de infusión alcanzada fue de 10 mg IgG/ kg/ min (4 ml x 5% = 200 mg IgG, dividido en 20 kg = 10), lo que pudo haber llevado a efectos adversos con mayor frecuencia que si se siguieran las recomendaciones de la lección 1. Pregunta 4 Respuesta: C. Dolor debido a la exacerbación de una sinusitis La reacción descrita sugiere una sinusitis persistente que se hizo sintomática cuando los anticuerpos IgG se suministraron y contribuyeron a desencadenar una reacción inflamatoria. La migraña relacionada con la GGEV ocurre en las horas siguientes a la infusión, y la meningitis aséptica es una complicación observada cuando se utilizan dosis altas de GGEV como 1 a 2 g IgG/ kg. Pregunta 5 Respuesta: B. Prescribir un tratamiento antibiótico adecuado La estrategia adecuada para prevenir esta reacción es tratar la sinusitis con el antibiótico adecuado, evitando la persistencia de una sinusitis crónica que genere reacciones inflamatorias recurrentes con cada infusión de GGEV. Pregunta 6 Respuesta: E. Cambiar a otro producto de GGEV que esté disponible La mejor elección es cambiar a otro producto de GGEV con una dosis similar; ninguna de las otras alternativas es satisfactoria, y reevaluar el paciente un mes después de descontinuar la GGEV es demasiado pronto para determinar su estado inmunológico, en especial si se considera que a los 5 años de edad la posibilidad de una inmunodeficiencia transitoria es muy improbable. Pregunta 7 Respuesta: C. Proteínas totales y albúmina en suero La disminución en la concentración sérica total de la IgG en este paciente es más probable que se deba a una pérdida elevada de proteínas por el intestino. La pérdida de proteínas por el aparato digestivo puede ocurrir aún sin una severa inflamación intestinal, y esto se puede comprobar por una reducción en las concentraciones de las proteínas séricas totales y la albúmina. Los niveles de IgM e IgA generalmente no se afectan por la pérdida de proteínas a través del intestino. Pregunta 8 Respuesta: A. Mayor de 600 mg/ dl Debido a los bajos niveles de IgG pre infusión, inmediatamente después de la infusión de la GGEV toda la IgG administrada se distribuye en el espacio intravascular y el incremento en la concentración total de IgG circulante es aproximadamente de 130 a 150 mg/ dl por cada 100 mg IgG/ kg infundidos. Pregunta 9 Respuesta: B. 30% Luego de 3 a 5 días de la aplicación, la IgG infundida se distribuirá al espacio extravascular reduciendo la concentración sérica en aproximadamente un 30%. Pregunta 10 Respuesta: B. 200 a 250 mg/ dl La disminución en la concentración sérica de IgG sigue un proceso gradual a través de una vida media de 20 a 30 días; en este caso, la concentración pos infusión es aproximadamente de 600 mg/dl o más, con una baja hasta alrededor de 400 mg/ dl después de 5 días. Asumiendo una vida media de 30 días, los niveles de IgG caerán hasta 200 mg/ dl a las 4 semanas de la administración; sin embargo, debido a que la mayoría de los pacientes con síndromes de deficiencias de anticuerpos conservan algún nivel de producción de IgG, la concentración real es ese tiempo es probable que sea mayor. En general, unos niveles de IgG total mayores de 500 mg/ dl antes de la próxima infusión se consideran aceptables y están asociados con una disminución significativa en las infecciones. En el paciente analizado, la caída en los niveles de la IgG sérica fue posiblemente debida a una diarrea leve persistente que llevó a una pérdida intestinal de IgG. Pregunta 11 Respuesta: C. Incrementar la dosis de IgG suministrada en cada infusión Esta situación es frecuente y sugiere que la dosis de IgG administrada es insuficiente para mantener una concentración de IgG adecuada en los últimos días que preceden a la próxima infusión; se debe solicitar inmediatamente una medición de la IgG sérica total y de la albúmina. Si no existe evidencia de una pérdida elevada de IgG por el intestino, la primera medida a tomar es incrementar la dosis de GGEV si la que se suministra no es ya superior a 600 mg/ kg, pues dosis más altas no ayudan a incrementar la IgG sérica; en ese caso se recomienda incrementar la frecuencia de las infusiones disminuyendo el intervalo de aplicación. Cuando las infecciones ocurren a cualquier tiempo del intervalo entre las infusiones de la GGEV, es improbable que se relacionen con una dosis insuficiente de IgG o con bajas concentraciones circulantes; en ese caso, se deben descartar otros factores predisponentes como factores anatómicos locales en los senos paranasales o los pulmones. Pregunta 12 Respuesta: E. Recomendar que el niño asista a la escuela sin alguna precaución especial Un paciente con un síndrome de deficiencia de anticuerpos que reciba una adecuada terapia de reemplazo con GGEV debe ser capaz de llevar una vida completamente normal; esto incluye asistir a la escuela y realizar cualquier tipo de trabajo. Las preparaciones de GGEV contienen suficientes anticuerpos anti varicela para brindar protección contra esta infección, además de proteger para la mayoría de las otras infecciones virales sin la necesidad de suministrar gamaglobulinas hiperinmunes adicionales. Solo los nuevos virus, como las cepas nuevas de influenza, para los cuales la población de donantes puede no haber desarrollado anticuerpos protectores, causan infecciones en un paciente adecuadamente tratados. Pregunta 13 Respuesta: A. Los pacientes en terapia de reemplazo con GGEV no necesitan la vacunación Los pacientes en terapia de reemplazo con IgG están protegidos contra todas las infecciones contra las que se tienen vacunas disponibles; adicionalmente, si la indicación de la terapia de reemplazo es correcta, los pacientes son generalmente incapaces de responder con la producción de anticuerpos luego de la inmunización debido a la deficiencia de anticuerpos. La única excepción sería la respuesta a los antígenos proteicos en los pacientes con una deficiencia específica de anticuerpos contra los antígenos polisacáridos. Pregunta 14 Respuesta: D. Utilizar una velocidad de infusión más lenta Se debe recomendar que la infusión se inicie a baja velocidad y prolongar el intervalo de aumento de la velocidad hasta cada 30 minutos (similar a la forma como se administra la primera infusión, y a lo que se hace cuando se cambia de presentación comercial de GGEV). Pregunta 15 Respuesta: D. A los 4 meses, medir los anticuerpos anti neumococo, revacunar y repetir la determinación de los anticuerpos específicos cuatro semanas más tarde Cuando se diagnostican en los pacientes pediátricos, las deficiencias de anticuerpos específicos pueden ser transitorias. Se han observado pacientes que tienen una respuesta normal a los antígenos polisacáridos del neumococo si se inmunizan luego de un período de terapia de reemplazo con GGEV. La reevaluación de la inmunidad y de la respuesta a los polisacáridos se debe realizar luego de 2 o más años de la evaluación inicial; para evitar la confusión generada por la influencia de los anticuerpos suministrados pasivamente en el tratamiento, se recomienda esperar al menos cuatro meses después de la última dosis de IgG antes de revacunar y realizar la reevaluación. LECTURAS RECOMENDADAS 1. Polmar SH, Sorensen RU. Immunoglobulin replacement theraphy in primary immunodeficiency diseases. In: Rich RR, Fleisher TA, Schwartz BD, eds. Clinical Immunolgy: Principles and Practice. St. Louis: Mosby, 1996:1865-1873 2. Pirofsky, B. Intravenous immune globulin therapy in hypogammaglobulinemia. Am J Med, 1984 (March 30), pp: 53 - 60 3. Geha RS, Rosen FS. Intravenous immunoglobulin therapy. En: Therapeutic Immunology. Austen FK, Burakoff SJ, Rosen FS, Strom TB (eds). Blackwell Science, Cambridge, 1996. pp: 280-295 4. Sorensen RU. Actualizaciones de prevención y tratamiento con gamaglobulina endovenosa (GGEV) en inmunodeficiencias primarias. Boletín del LAGID [ on-line] Available: http://www.boletin-lagid.lsumc.edu/tratamientos/971-010.htm (30 de Abril de 1997) 5. Griffiths JK, Snydman DR. Serum therapy and augmentation of the host response. En: Infectious diseases. Gorbach SL, Bartlett JG, Blacklow NR (eds). W.B. Saunders Company, Philadelphia, 2ª ed, 1998. Pp: 390 - 407 6. Stiehm ER. Conventional therapy of primary immunodeficiency diseases. En: Primary immunodeficiency diseases. Ochs HD, Smith CIE, Puck JM (eds). Oxford University Press, Oxford, 1999. pp: 448-458 LECCIÓN No. 3 TERAPIA CON GAMAGLOBULINA HUMANA ENDOVENOSA (GGEV) I. GENERALIDADES Inmunodeficiencias secundarias La GGEV ha sido utilizada en diferentes estados de inmunodeficiencia debidos a enfermedades sistémicas o a procesos transitorios de alteración de la función inmunológica; aunque su indicación sigue generando controversia, existen reportes de los beneficios de esta terapia en algunas de esas inmunodeficiencias secundarias. Las indicaciones de la GGEV en estas enfermedades son:
Los individuos adultos que adquieren una infección por el VIH ya han desarrollado una inmunidad mediada por anticuerpos adecuada contra la mayoría de los patógenos comunes, y por lo tanto no se benefician de la terapia con GGEV debido a que los anticuerpos IgG suministrados pasivamente no protegen contra los microorganismos intracelulares que afectan a estos pacientes. La dosis y el intervalo de aplicación de la GGEV que se recomienda es similar a la terapia de reemplazo, excepto en la neutropenia autoinmune donde una dosis inmunomoduladora es más eficaz y no se suministra periódicamente. Transplante de médula ósea en adultos La infección por CMV es la causa más importante de morbilidad y mortalidad después de un transplante alogénico de médula ósea en los adultos (1); en los pacientes pediátricos que reciben transplantes de médula ósea depletados de células T son más comunes las infecciones por especies de Candida y bacterias (2). La alta morbilidad y mortalidad causada por la infección con CMV en los pacientes que reciben transplante de médula ósea y de órganos sólidos ha llevado a desarrollar estrategias efectivas de tratamiento, que han incluido la producción de gamaglobulinas hiperinmunes anti CMV. Éstas difieren de la GGEV corriente solamente en que las gamaglobulinas hiperinmunes tienen un alto contenido en anticuerpos específicos contra la enfermedad para la cual se ha producido, pues los donantes han sido seleccionados por tener altas concentraciones de los anticuerpos deseados, pero también tienen todos los otros anticuerpos de un donante regular; el proceso de preparación es idéntico. Para prevenir la neumonía por CMV en los pacientes que reciben un transplante de médula ósea varios centros realizan estudios utilizando gamaglobulina hiperinmune anti CMV a una dosis de 1 g IgG/ Kg de peso; aunque se ha mostrado alguna reducción en las infecciones por CMV, el efecto más característico del uso de esta gamaglobulina fue la disminución en la enfermedad de injerto contra huésped (3); este efecto sobre la enfermedad de injerto contra huésped fue también logrado con el manejo con GGEV (4); el concepto actual es que la GGEV tienen un efecto regulador sobre el sistema inmune que lleva a la disminución de la enfermedad de injerto contra huésped pos transplante de médula ósea (5). Es posible que las propiedades antimicrobianas de los anticuerpos presentes en las preparaciones de GGEV contribuyan a este efecto. La dosis recomendada de GGEV en los receptores de transplante de médula ósea para la prevención del GVHD es de 0.5 a 1 g IgG/ Kg cada semana, por 90 a 120 días (5). Una dosis alta dada durante cinco días consecutivos también puede ser utilizada para el tratamiento de las infecciones severas por CMV. La forma más apropiada de suministrar profilaxis contra el CMV en los pacientes seronegativos para CMV es usar donantes seronegativos; si el receptor es seropositivo, se debe dar ganciclovir profiláctico (5); los receptores seronegativos están en riesgo de una infección primaria por el CMV, mientras que los receptores seropositivos tienen el riesgo de una reactivación del CMV luego de la citoablación. La gamaglobulina es efectiva en la prevención de la GVHD pero no cambia significativamente el resultado de las infecciones por el CMV. El uso de la GGEV para prevenir las infecciones en transplantes de órganos sólidos de alto riesgo se está investigando activamente (6). En un estudio, la GGEV suministrada a una dosis de 400 mg IgG/ Kg/ día por 5 días inmediatamente después del retransplante renal, acortó significativamente el tiempo inicio de la función del injerto y aumentó la tasa de supervivencia a 5 años (7). Este efecto benéfico fue atribuido al efecto inmunorregulatorio de la GGEV y la protección temprana de la isquemia del injerto. CUESTIONARIO Pregunta 1 La GGEV ha sido recomendada en cuál forma de linfoma o leucemia?
Pregunta 2 Cuál de las siguientes es la causa más importante de morbilidad y mortalidad después del transplante de médula ósea en adultos?
Pregunta 3 La alta morbilidad y mortalidad causada por la infección con CMV en los pacientes que reciben transplante de médula ósea y de órganos sólidos ha llevado a desarrollar estrategias efectivas de tratamiento, que han incluido la producción de gamaglobulinas hiperinmunes anti CMV. En qué difieren las gamaglobulinas hiperinmunes GGHI) de la GGEV corriente?
Pregunta 4 Para prevenir la neumonía por CMV en los pacientes que reciben un transplante de médula ósea varios centros realizan estudios utilizando gamaglobulina hiperinmune anti CMV a una dosis de 1 g IgG/Kg de peso; el efecto más notable de este tratamiento fue:
Pregunta 5 Cuál es la forma más apropiada de suministrar profilaxis contra el CMV en los receptores de transplantes seronegativos para CMV?
Pregunta 6 La dosis recomendada de IgG para los receptores de transplante de médula ósea es la siguiente:
Pregunta 7 Una dosis de GGEV de 400 mg IgG/ Kg/ día por 5 días suministrada inmediatamente después del retransplante renal se asocia con:
Disminución en la incidencia de infección por CMV Una sobrevida mayor a los 5 años RESPUESTAS A LAS PREGUNTAS Y COMENTARIOS Pregunta 1 Respuesta: B. Leucemia linfocítica crónica de células B La GGEV ha sido recomendada en el manejo de la leucemia crónica de células B; otras malignidades que afecten los linfocitos B como el mieloma y que llevan a una inmunodeficiencia secundaria pueden beneficiarse con la terapia de reemplazo con IgG. La GGEV no se considera útil en las siguientes inmunodeficiencias secundarias: leucemia linfoblástica aguda, falla renal crónica, infección por VIH en adultos, fibrosis quística, diabetes mellitus, y alergia respiratoria con otitis media recurrente. Los individuos adultos que adquieren una infección por el VIH ya han desarrollado una inmunidad mediada por anticuerpos adecuada contra la mayoría de los patógenos comunes, y por lo tanto no se benefician de la terapia con GGEV. Los pacientes con fibrosis quística tienen abundantes anticuerpos IgG contra Pseudomonas aeruginosa y otros microbios que producen infecciones respiratorias; sin embargo, ellos no pueden erradicar estas infecciones debido a condiciones locales del aparato respiratorio. La IgG se pierde a través de la orina en los pacientes con síndrome nefrótico, y así la vida media de la IgG suministrada pasivamente es muy corta (solo 1 a 3 días) si se compara la vida media normal en los pacientes inmunodeficientes (20 a 30 días). Pregunta 2 Respuesta: D. Infección y neumonía por citomegalovirus (CMV) La infección por CMV es la causa más importante de morbilidad y mortalidad después de un transplante alogénico de médula ósea en los adultos; la susceptibilidad a las infecciones está determinada por la enfermedad de base, el tipo de citorreducción, el donante y tipo de transplante (médula ósea no procesada o depletada de células T). Pregunta 3 Respuesta: E. Para producir la GGHI se seleccionan donantes que tengan altos títulos de los anticuerpos deseados Las gamaglobulinas hiperinmunes (GGHI) son producidas como todas las otras gamaglobulinas; sin embargo, éstas difieren de la GGEV corriente solamente en que las GGHI tienen un alto contenido en anticuerpos específicos contra la enfermedad para la cual se ha producido, pues los donantes han sido seleccionados por tener altas concentraciones de los anticuerpos deseados (generalmente son pacientes convalecientes de la enfermedad). Pregunta 4 Respuesta: D. Disminución en la Enfermedad de Injerto contra Huésped (GVHD) Aunque mostró alguna reducción en las infecciones por CMV, el efecto más característico de la GGHI contra CMV fue la disminución en la enfermedad de injerto contra huésped; este efecto también ha sido logrado con el manejo con GGEV. Pregunta 5 Respuesta: A. Usar donantes seronegativos para todos los productos sanguíneos Para prevenir las infecciones por CMV en los transplantados, lo más recomendable es usar donantes seronegativos para los receptores seronegativos; si el receptor es seropositivo, se debe dar ganciclovir profiláctico. La gamaglobulina no cambia significativamente el resultado de las infecciones por el CMV. Pregunta 6 Respuesta: B. 500 a 1000 mg IgG/ kg cada semana La dosis recomendada de GGEV para la prevención de la enfermedad de injerto contra huésped en los receptores de transplante de médula ósea es de 500 a 1000 mg IgG/ Kg cada semana, por 90 a 120 días. Pregunta 7 Respuesta: D. Una sobrevida mayor a los 5 años La GGEV suministrada en una dosis de 400 mg IgG/Kg/día por 5 días inmediatamente después del retransplante renal aumentó la tasa de supervivencia a 5 años; adicionalmente, se observó un acortamiento significativo en el tiempo de inicio de la función del injerto. LECTURAS RECOMENDADAS 1. Winston DJ, Ho WG, Champlin RE. Cytomegalovirus infections after allogenic bone marrow transplantation. Rev Infect Dis 1990;12:S776-792. 2. Skinner J, Finlay JL, Sondel PM, Trigg ME. Infectious complications in pediatrics patients undergoing transplantation with T lymphocyte-depleted bone marrow. Pediatr Infect Dis J 1986;5:319-324. 3. Condie RM, O'Reilly RJ. Prevention of cytomegalovirus infection by prophylaxis with an intravenous, hyperimmune, native, unmodified cytomegalovirus globulin. Am J Med 1984;76:134-141. 4. Sullivan KM, Kopecky KJ, Jocom J. Immunomodulatory and antimicrobial efficacy of intravenous immunoglobulin in bone marrow transplantation. N Engl J Med 1990;323:705-712. 5. Sullivan KM. Immunomodulation in allogenic marrow transplantation: use of intravenous immune globulin to suppress acute graft-versus-host disease. Clin Exp Immunol 1996;104:S43-48. 6. Desjardin J, Snydman DR. Use of intravenous immunoglobulins for the prevention and treatment of viral infections in solid organ transplantation. In: Lee ML, Strand V, eds. Intravenous immunoglobulins in clinical practice. New York: Marcel Dekker, Inc, 1997: 7. Peraldi MN, Akposso K, Hayman JP. Long-term benefit of intravenous immunoglobulins in cadaveric kidney transplantation. Transplantation 1996;15:1670-1673. LECCIÓN No. 4 USO DE LA GAMAGLOBULINA HUMANA ENDOVENOSA (GGEV) Introducción Desde mucho tiempo atrás se ha reconocido que la GGEV tienen efectos que no pueden ser atribuidos a un simple efecto anti infeccioso; estos efectos se consideran "inmunorregulatorios". Esta cualidad de la GGEV fue descubierta casualmente al tratar dos pacientes con hipogamaglobulinemia que también tenían trombocitopenia, cuando se observó que el número de plaquetas se incrementaba durante la terapia de reemplazo con la IgG venosa; desde entonces, la GGEV se ha constituido en una parte importante del manejo de las formas severas de trombocitopenia idiopática (PTI). Adicionalmente, se ha visto que las dosis altas de IgG tienen un efecto benéfico en gran número de condiciones patológicas en las que puede ser asumida la actividad inmunorregulatoria de la IgG. El conocimiento de la propiedad inmunorregulatoria de la GGEV extendió sus aplicaciones desde las enfermedades con inmunodeficiencia hacia otras variadas entidades en las que un efecto inmunomodulador ha sido comprobado, o en las que un efecto de este tipo se sospecha con base en observaciones clínicas no confirmadas. Aunque la FDA ha aprobado en los Estados Unidos diferentes presentaciones de GGEV para las indicaciones inmunorregulatorias, se acepta generalmente que todas ellas tienen ese efecto cuando se utilizan adecuadamente. No se requiere una velocidad de infusión especial (en mg IgG/ Kg/ min) para alcanzar los efectos inmunomoduladores; sin embargo, las altas dosis de IgG requeridas pueden causar más efectos adversos, y las infusiones rápidas no son recomendadas. Tampoco se requieren medicaciones concomitantes para lograr la inmunomodulación con la GGEV; no obstante, en algunas ocasiones la GGEV se suministra junto a otras medicaciones: la aspirina en el síndrome de Kawasaki, y los esteroides sistémicos en algunas citopenias. Mecanismos de acción En la mayoría de las indicaciones el mecanismo exacto del efecto inmunorregulatorio es desconocido (1) (2) (3) (4); sin embargo, hay múltiples mecanismos involucrados en la acción de la GGEV que incluyen tanto las propiedades de unión al antígeno de la IgG como su capacidad para unirse a los receptores Fc gamma en la superficie de varias células involucradas en la respuesta inmune. Se sabe que la GGEV tiene múltiples efectos sobre los anticuerpos IgG circulantes, los receptores de superficie celular, la producción de citoquinas y la función de muchas células inmunes. La red de anticuerpos idiotipo - anti idiotipo postula que la respuesta inmune está regulada por autoanticuerpos contra muchas inmunoglobulinas específicas (anticuerpos anti idiotipo); estos anticuerpos anti idiotipo frecuentemente se forman contra anticuerpos autoinmunes. Puesto que los anticuerpos IgG anti idiotipo están presentes en los donantes normales de los Bancos de Sangre, estos anticuerpos también están presentes en las preparaciones de GGEV. La respuesta de los pacientes con hemofilia C a la GGEV sugirió inicialmente la presencia de anticuerpos anti idiotipo en esas preparaciones; estos pacientes tienen autoanticuerpos contra el factor VIII, y las preparaciones de GGEV tienen anticuerpos contra el idiotipo de esos autoanticuerpos; los autoanticuerpos son neutralizados por el fragmento Fab de la IgG aun en la ausencia de la porción Fc, puesto que no se requiere ninguna interacción con receptores Fc para neutralizar los anticuerpos. Los anticuerpos IgG contra el idiotipo de varios autoanticuerpos están presentes en los individuos normales, donde ellos contribuyen a la regulación en red de las respuestas de anticuerpos. Estos anticuerpos son selectivos por moléculas de IgG con un idiotipo específico, p.e. algunos autoanticuerpos. Los anticuerpos anti idiotipo previenen la interacción de los autoanticuerpos patogénicos contra su blanco. (5) (6) Indicaciones de la GGEV como agente inmunomodulador Si nos basamos en el efecto inmunorregulatorio de la IgG, las indicaciones de la GGEV aceptadas por la FDA, el NIH y la UHC son:
En otro grupo de enfermedades, existen reportes de un efecto modulador positivo del tratamiento con GGEV, pero no están disponibles los resultados de estudios aleatorios doble ciego y controlados con placebo (7); estas entidades son: anemia debida a Parvovirus B19; epilepsia intratable; síndromes vasculíticos sistémicos; anemia hemolítica autoinmune tipo caliente; trombocitopenia aloinmune neonatal; neutropenia mediada por mecanismos inmunes; miastenia gravis descompensada; dermatomiositis y polimiositis (8). Uso de la GGEV en la trombocitopenia mediada por mecanismos inmunes En el tratamiento de las citopenias autoinmunes, incluyendo la trombocitopenia, pequeñas cantidades de agregados de IgG presentes en las preparaciones de GGEV bloquean competitivamente los receptores Fc gamma III de las células fagocíticas del sistema reticuloendotelial, previniendo la captación de las plaquetas previamente unidas por auto anticuerpos tipo IgG (9). La GGEV no reduce la producción de anticuerpos anti plaquetas en la trombocitopenia autoinmune crónica; así, el efecto de la GGEV sobre el número de plaquetas es transitorio. En el tratamiento de las trombocitopenias, la GGEV es efectiva cuando existe un mecanismo inmune involucrado en la destrucción de las plaquetas; las trombocitopenias que no involucran la fagocitosis de plaquetas unidas por auto anticuerpos, no responden al bloqueo del sistema reticuloendotelial por la IgG administrada pasivamente. La mayoría de los pacientes con PTI aguda tienen una recuperación espontánea y no requieren tratamiento; las indicaciones para suministrar GGEV se basan tanto en los recuentos de plaquetas como en la presencia de sangrado. El manejo de la PTI con GGEV se indica cuando el número de plaquetas circulantes es menor de 20.000/ul y está presente una hemorragia moderada o severa; un número de plaquetas menor de 10.000/ul se considera una indicación para suministrar GGEV aun si el sangrado es mínimo, mientras que el sangrado significativo por las membranas mucosas es una indicación para dar GGEV aun si las cifras de plaquetas están entre 10.000 y 50.000/ul. También se indica el manejo con GGEV antes de los procedimientos quirúrgicos en los pacientes con trombocitopenias inmunes agudas o crónicas que tienen cifras de plaquetas menores de 30.000/ul (10). Al momento de la presentación de la PTI, un conteo de plaquetas entre 50.000 y 30.000/ul no es una indicación para el tratamiento con GGEV El tratamiento de otras citopenias con la GGEV está menos bien establecido. La GGEV incrementa el número de neutrófilos en la neutropenia autoinmune, especialmente cuando se suministra con esteroides; este tratamiento solo se recomienda cuando una infección severa amenaza la vida de un paciente con neutropenia autoinmune. Las anemias hemolíticas autoinmunes responden pobremente a la GGEV y se requieren dosis muy altas para lograr algún efecto positivo, por lo que no se recomienda su uso en estas entidades. Debido a las múltiples consideraciones a tener en cuenta para el manejo de la trombocitopenia inmune con la GGEV, esta indicación será revisada en detalle en una lección independiente (ver lección No. 3) Uso de la GGEV en la enfermedad de Kawasaki En este desorden inflamatorio la GGEV reduce la presentación de los aneurismas coronarios. La etiología de la enfermedad de Kawasaki está aún en debate, y por lo tanto el mecanismo de acción de la GGEV no está claro; sin embargo, el mecanismo más probable para este efecto es la reducción de las citoquinas proinflamatorias, las cuales se encuentran aumentadas en esta enfermedad (11) (12). En esta entidad, los niveles séricos de TNF alfa e IL-6 están elevados en la sangre periférica, y las células mononucleares tienen una producción espontánea incrementada de IL-1 y TNF alfa; la secreción de estas citoquinas es inhibida por la GGEV. Adicionalmente, en el suero humano normal están presentes pequeñas cantidades de anticuerpos anti citoquinas y anti receptores celulares; como sucede con los anticuerpos contra los agentes infecciosos, estos auto anticuerpos normales se concentran en las preparaciones de GGEV, y tienen varios efectos agregados sobre la supervivencia, activación y función celular. De otro lado, no se ha demostrado una etiología viral en la enfermedad de Kawasaki, pero un superantígeno del Staphylococcus aureus ha sido implicado por algunos autores; la GGEV disminuye la activación de los linfocitos T mediada por los superantígenos. Para una máxima efectividad, la GGEV debe iniciarse tan pronto como el diagnóstico de la enfermedad de Kawasaki se establezca (en los primeros 10 días luego del inicio de los síntomas); después de 10 días de iniciarse la enfermedad, la efectividad de la GGEV es cuestionable. Las recomendaciones para el tratamiento de la enfermedad de Kawasaki son:
GGEV en el Síndrome de Guillain-Barre De acuerdo con estudios doble ciego placebo controlados, el síndrome de Guillain-Barre con parálisis ascendente (disfagia, compromiso respiratorio) es una de las indicaciones aceptadas para el tratamiento con la GGEV; la dosis total es de 2 g/ Kg peso. En muchos centros se prefiere administrar esta dosis en cinco días, suministrando 400 mg IgG/ Kg/ día, para evitar la meningitis aséptica y otros efectos colaterales asociados con las altas dosis de la GGEV. Este tratamiento no necesita ser repetido (15). Uso de la GGEV en otras enfermedades La prevención del daño endotelial por C3b se ha postulado como el mecanismo de acción de la GGEV en el tratamiento de la dermatomiositis. (16). La GGEV también se ha utilizado en el manejo de la miastenia gravis descompensada severa que amenaza la vida, en formas severas de esclerosis múltiple que requieren altas dosis de esteroides, y en algunas epilepsias intratables (especialmente si se asocian con deficiencia de IgG2). En el asma severa persistente, varios estudios han mostrado efectos opuestos en el manejo con GGEV (17); en todos los estudios la gamaglobulina fue dada repetidamente cada 3-4 semanas, sugiriendo un mecanismo de acción diferente al de otras enfermedades donde es efectivo un tratamiento suministrado por 1-5 días. Un efecto ahorrador de esteroides ha sido descrito en algunos pacientes. Los pacientes con asma severa asociada a sinusitis crónica pueden tener un síndrome de deficiencia de anticuerpos que requiera un tratamiento con GGEV; en estos pacientes, el efecto benéfico de la GGEV puede ser observado usando dosis de IgG apropiadas para la terapia de reemplazo, suministrando cada 3 a 4 semanas 250 a 400 mg IgG/ Kg peso. Este efecto parece relacionado con la mejoría de la sinusitis. Reportes anecdóticos sugieren la efectividad del tratamiento con GGEV en muchas otras enfermedades como: artritis reumatoidea juvenil sistémica que no responde al tratamiento, necrolisis epidérmica tóxica, dermatitis atópica severa, urticaria autoinmune, polimiositis, vasculitis severa, desórdenes obsesivos compulsivos, leucemia linfoblástica aguda, falla renal aguda, adrenoleucodistrofia, anemia de origen inespecífico, asma, desórdenes hemorrágicos, enfermedad neurológica o trombocitopenias inespecíficas, síndrome de Behcet, síndrome de fatiga crónica, bloqueo cardíaco congénito, fibrosis quística, diabetes mellitus, oftalmopatía eutiroidea, miositis de cuerpos de inclusión, nefropatía membranosa, síndrome nefrótico, profilaxis en cirugía, otitis media recurrente y aborto recurrente espontáneo. CUESTIONARIO Pregunta 1 El uso de la GGEV como un agente inmunomodulador difiere de su utilidad para prevenir las infecciones en uno de los siguientes aspectos:
Pregunta 2 Se sabe que la GGEV tiene múltiples efectos sobre los anticuerpos IgG circulantes, los receptores de superficie, la producción de citoquinas y la función celular. Cuál es el mecanismo más posiblemente involucrado en el incremento del número de plaquetas de la trombocitopenia mediada por factores inmunes luego del tratamiento con GGEV?
Pregunta 3 La enfermedad de Kawasaki es un desorden inflamatorio que lleva al desarrollo de aneurismas en las arterias coronarias; la GGEV reduce la presentación de estos aneurismas en esta entidad. Cuál es el mecanismo más probable para este efecto?
Pregunta 4 Debido a que los anticuerpos IgG anti idiotipo están presentes en los donantes normales de los Bancos de Sangre, estos anticuerpos están también presentes en las preparaciones de GGEV. Cuál observación de una respuesta terapéutica llevó a sospechar la presencia de la IgG anti idiotipo en la GGEV?
Pregunta 5 Cuál de las siguientes situaciones NO es una indicación para el tratamiento con GGEV en los niños con púrpura trombocitopénica idiopática (PTI)?
Pregunta 6 Varios estudios han mostrado que el tratamiento con GGEV previene el desarrollo aneurismas aórticos en la enfermedad de Kawasaki. Para una máxima efectividad, la GGEV debe iniciarse antes de que transcurra cuánto tiempo después del inicio de los síntomas:
Pregunta 7 Cuál de las siguientes enfermedades neurológicas es una indiciación para el tratamiento con GGEV, de acuerdo con estudios doble ciego placebo controlados?
Pregunta 8 La trombocitopenia autoinmune, la enfermedad de Kawasaki y el síndrome de Guillain-Barre son indicaciones bien documentadas para el tratamiento con GGEV. Cuál de las siguientes enfermedades es otra indicación generalmente aprobada para el manejo con GGEV?
Pregunta 9 En cuál enfermedad los diferentes estudios han llegado a conclusiones opuestas con respecto a la utilidad de la GGEV?
Pregunta 10 De los efectos adversos de la GGEV enunciados a continuación, cuál es el más frecuentemente observado en los pacientes tratados con las dosis altas inmunomoduladoras?
RESPUESTAS A LAS PREGUNTAS Y COMENTARIOS Pregunta 1 Respuesta: B. Dosis de la GGEV por kilo Para lograr los efectos inmunomodulatorios, se requieren usualmente dosis mayores de IgG/kg de peso (1 a 2 g/ kg) que las que se recomiendan para la terapia de reemplazo en pacientes con deficiencias de anticuerpos. Pregunta 2 Respuesta: E. Bloqueo de los receptores Fc gamma III en el sistema reticuloendotelial En el tratamiento de la trombocitopenia autoinmunes, la captación de las plaquetas unidas por auto anticuerpos IgG se previene con el bloqueo competitivo de los receptores Fc sobre las células fagocíticas del sistema reticuloendotelial por los agregados de IgG presentes en las preparaciones de la GGEV. Pregunta 3 Respuesta: A. Reducción de las citoquinas proinflamatorias elevadas en esta enfermedad En la enfermedad de Kawasaki, los niveles séricos de TNF alfa e IL-6 están elevados en la sangre periférica, y las células mononucleares tienen una producción espontánea incrementada de IL-1 y TNF alfa. La producción de estas citoquinas es inhibida por la GGEV, y puede ser uno de los mecanismos de acción en esta enfermedad. Pregunta 4 Respuesta: B. Mejoría de la hemofilia C La respuesta de los pacientes con hemofilia C a la GGEV sugirió primero la presencia de anticuerpos anti idiotipo en esas preparaciones. Estos pacientes tienen autoanticuerpos contra el factor VIII, y las preparaciones de GGEV tienen anticuerpos contra el idiotipo de los autoanticuerpos. Pregunta 5 Respuesta: A. Al momento de la presentación Las indicaciones para dar tratamiento con GGEV se basan tanto en los recuentos plaquetarios como en la presencia de sangrado; cuando se hace el diagnóstico de la PTI, un conteo de plaquetas entre 50.000 y 30.000/ul en ausencia de sangrado importante no constituye una indicación para suministrar la GGEV. Pregunta 6 Respuesta: C. 10 días La GGEV debe iniciarse tan pronto como el diagnóstico de la enfermedad de Kawasaki se establezca; después de 10 días de iniciarse la enfermedad, la efectividad de la GGEV es cuestionable. Pregunta 7 Respuesta: C. Síndrome de Guillain-Barre El síndrome de Guillain-Barre con parálisis ascendente es una de las indicaciones aceptadas por la UHC para el tratamiento con la GGEV, a una dosis total es de 2 g/ kg peso suministrada a partes iguales durante 5 días. Pregunta 8 Respuesta: C. Polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica La polineuropatía inflamatoria desmielinizante crónica es un síndrome crónico equivalente al Guillain - Barre; se acepta también como una indicación formal para el tratamiento con GGEV. No hay ninguna indicación para el uso de este medicamento en las otras enfermedades de la pregunta. Pregunta 9 Respuesta: B. Asma severa persistente Diferentes estudios han mostrado efectos opuestos de la GGEV en el asma severa; en todos los estudios la GGEV fue suministrada en dosis e intervalos diferentes a los que se usan para un efecto inmunomodulador, sugiriendo un mecanismo de acción diferente al de otras enfermedades. Las otras enfermedades enunciadas en la pregunta no son una indicación para el tratamiento con GGEV. Pregunta 10 Respuesta: C. Meningitis aséptica Cuando se utilizan dosis altas de GGEV las complicaciones son raras pero ocurren con más frecuencia que cuando se usan las dosis bajas de reemplazo en pacientes inmunodeficientes; de estas raras complicaciones, la meningitis aséptica es la que ocurre con más frecuencia. Todas las otras complicaciones enunciadas en la pregunta son extremadamente raras. El choque anafiláctico debido a los anticuerpos anti IgA en pacientes deficientes de IgA requiere una sensibilización previa por la administración de productos sanguíneos que contienen esta inmunoglobulina. El requerimiento combinado de una deficiencia completa de IgA, una previa exposición a productos sanguíneos y la sensibilización a la IgA hace que esta severa complicación sea extremadamente rara en los pacientes que requieren inmunomodulación con GGEV. Otras complicaciones como la insuficiencia renal o el tromboembolismo son raras y tienden a ocurrir preferencialmente en los pacientes adultos que tienen complicaciones preexistentes. LECTURAS RECOMENDADAS 1. Dwyer JM. Manipulating the immune system with immune globulin. N Engl J Med 1992;326:107-116. 2. Ballow M. Mechanism of action of intravenous immune serum globulin therapy. Pediatr Infect Dis 1994;13:806-811. 3. Mobini N, Sarela A, Ahmed R. Intravenous immunoglobulins in the therapy of autoimmune and systemic inflammatory disorders. Ann Allergy Asthma Immunol 1995;74:119-132. 4. Boguniewicz M, Szelc KC, Ballow M, Leung DYM. Intravenous immune globulin in autoimmune and inflammatory diseases. In: Rich RR, Fleisher TA, Schwartz BD, Shearer WT, Strober W, eds. Clinical Immunology. Principles and Practice. St. Louis: Mosby, 1996:1891-1903. vol II). 5. Sultan Y, Kazatchkine MD, Maisonneuve P. Anti-idiotypic suppression of autoantibodies to factor VIII by high-dose intravenous immunoglobulin. Lancet 1984:765-768. 6. Rossi F, Kazatchkine MD. Antidiotypes against autoantibodies in pooled normal human polyspecific IgG. J Immunol 1989;143:104-109. 7. O'Day M, Boyle J, Moran TL, Winkelstein J. Availability of immune globulin intravenous for treatment of immune deficient patients - United States, 1997-1998. M M W R 1999;48:159-162. 8. Dalakas MC, Illa I, Dambrosia JM. A controlled trial of efficacy of high-dose intravenous immunoglobulin infusions as treatment for dermatomyositis. N Engl J Med 1993;329:1993-2000. 9. Bussel JB. Modulation of Fc receptor clearance and antiplatelet antibodies as a consequence of intravenous immunoglobulin infusion in patients with immune thrombocytopenic purpura. J Allergy Clin Immunol 1989;84:566-678. 10. George JM, Woolf SH, Raskob GE. Idiopathic thrombocytopenic purpura: A practical guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 1996;88:3-40. 11. Leung DYM, Burns JC, Newburger JW, Geha RS. Reversal of lymphocyte activation in vitro in the Kawasaki syndrome by intravenous gammaglobulin. J Clin Invest 1987;79:468-472. 12. Lokwood CM. New treatment strategies for vasculitis: the role of intravenous immune globulin therapy. Clin Exp Immunol 1996;104 (Suppl):577-582. 13. Furusho K, Kamiya T, Nakano H. High-dose intravenous gammaglobulin for kawasaki disease. Tha Lancet 1984;2:1055-1057. 14. Newburger JW, Takahashi M, Beiser AS. A single infusion of gammaglobulin as compared with four infusions in the treatment of Kawasaki syndrome. N Engl J Med 1991;324:1633-1639. 15. van der Meche FGA, Schmitz PIM. A randomized trial comparing intravenous immune globulin and plasma exchange in Guillain-Barre syndrome. N Engl J Med 1992;326:1123-1129. 16. Basta M, Dalakas MC. High-dose intravenous immunoglobulin exerts its beneficial effect in patients with dermatomyositis by blocking endomysial deposition of activated complement fragments. J Clin Invest 1994;94:1729-1735. 17. Salmun LM, Barlan I, Wolf HM. Effect of intravenous immunoglobulin on steroid consumption in patients with severe asthma: A double-blind, placebo-controlled, randomized trial. J Allergy Clin Immunol 1999;103:810-815. LECCIÓN No. 5 TERAPIA DE LA TROMBOCITOPENIA CON GAMAGLOBULINA HUMANA ENDOVENOSA (GGEV) Introducción Por la frecuencia e importancia de la trombocitopenia y su respuesta a la GGEV, las indicaciones de este tratamiento deben ser exploradas en amplio detalle. Las primeras evidencias de inmunorregulación de la GGEV fueron descubiertas mientras se realizaba el tratamiento de pacientes con deficiencias de anticuerpos y trombocitopenia de origen inmune; se observó en esa oportunidad que el número de plaquetas se incrementaba durante la terapia de reemplazo para la hipogamaglobulinemia. Desde entonces, la GGEV ha llegado a ser una parte importante del manejo de las formas severas de trombocitopenia idiopática (PTI). Mecanismo de acción En el tratamiento de la trombocitopenia, los de agregados de IgG presentes en las preparaciones de GGEV bloquean competitivamente los receptores Fc gamma III de las células fagocíticas del sistema reticuloendotelial, previniendo la captación de las plaquetas previamente unidas por auto anticuerpos tipo IgG (1). La GGEV no reduce la producción de anticuerpos anti plaquetas en la trombocitopenia autoinmune crónica; así, el efecto de la GGEV sobre el número de plaquetas es transitorio. En el tratamiento de las trombocitopenias, la GGEV es efectiva cuando existe un mecanismo inmune involucrado en la destrucción de las plaquetas; las trombocitopenias que no involucran la fagocitosis de plaquetas unidas por auto anticuerpos, no responden al bloqueo del sistema reticuloendotelial por la IgG administrada pasivamente. Diagnóstico de la trombocitopenia de origen inmune El diagnóstico diferencial de la trombocitopenia autoinmune (PTI) está basado en la historia clínica, el examen físico y un conteo completo de las células sanguíneas para excluir otras causas de trombocitopenia. Otros estudios diagnósticos adicionales no están generalmente indicados, aun en los pacientes que tienen indicaciones para recibir GGEV, como por ejemplo: serología para el VIH; aspirado de médula ósea; concentración de IgA circulante; tomografía computada y ultrasonido abdominal. Al respecto, se sabe que aproximadamente un 10% de los niños con PTI presentan una esplenomegalia leve a moderada, lo que no es una indicación de estudios especiales incluso de técnicas imagenológicas abdominales. Algunas inmunodeficiencias primarias pueden presentarse con trombocitopenia persistente o transitoria: síndrome de Wiskott-Aldrich, agamaglobulinemia ligada al X, síndrome de hiper IgM ligado al X y la inmunodeficiencia común variable; una parte del diagnóstico de estas inmunodeficiencias es la medición de las concentraciones séricas de IgM, IgA, IgG e IgE. Las siguientes características de la trombocitopenia son sugestivas de una inmunodeficiencia primaria específica:
En presencia de una trombocitopenia crónica o recurrente, es importante descartar estas inmunodeficiencias; la inmunodeficiencia común variable, la cual puede presentarse a cualquier edad y en ambos sexos, debe sospecharse en pacientes con trombocitopenia crónica aun en la ausencia de infecciones ya que se han observado disminuciones lentamente progresivas de las concentraciones de IgG varios años después de una presentación inicial como PTI crónica. En los pacientes con estos síndromes de inmunodeficiencia, la GGEV se usa como terapia de reemplazo; ésto generalmente es suficiente para reversar la trombocitopenia además de disminuir la incidencia de infecciones; sin embargo, las dosis inmunomoduladoras de la GGEV se requieren ocasionalmente para reversar una trombocitopenia que amenace la vida. Indicaciones de tratamiento y dosis La mayoría de los pacientes con PTI aguda tienen una recuperación espontánea y no requieren tratamiento; las indicaciones para suministrar GGEV se basan tanto en los recuentos de plaquetas como en la presencia de sangrado. El manejo de la PTI con GGEV se indica en las siguientes condiciones:
Al momento de la presentación de la PTI, un conteo de plaquetas entre 50.000 y 30.000/ul no es una indicación para el tratamiento con GGEV La dosis inmunomoduladora de la GGEV varía considerablemente de una enfermedad a otra y entre los diferentes estudios; un estudio aleatorizado mostró que en el tratamiento de la PTI una sola dosis de 0.8 g IgG/ Kg lograba los mismos resultados que otras dosis mayores (4). Estas dosis más bajas dadas en una sola infusión ahorran en los costos de la GGEV, la administración y la hospitalización. La principal ventaja del tratamiento de la PTI con GGEV es el acortamiento de la fase aguda y la prevención de las complicaciones severas, incluyendo la muerte debida al sangrado. No se ha mostrado en forma consistente que la GGEV modifique el curso de la PTI crónica y por lo tanto la necesidad de esplenectomía; sin embargo, la GGEV es esencial para incrementar las cifras de plaquetas antes de un procedimiento quirúrgico. En la PTI aguda, el tratamiento con GGEV puede repetirse si después de una buena respuesta inicial las plaquetas caen a niveles que constituyen nuevamente una indicación; si la trombocitopenia persiste por más de 6-8 semanas, la repetición del tratamiento con GGEV es improbable que modifique la historia natural de la PTI crónica, y un tratamiento regular con gamaglobulina no está indicado a menos que haya una hipogamaglobulinemia concomitante. Con relación al uso en la PTI crónica, la GGEV solo está indicada antes de la esplenectomía si las plaquetas son menores de 30.000/ul. En el manejo de la PTI, el tratamiento que se usa con más frecuencia en forma concomitante a la GGEV son los glucocorticoides sistémicos; las indicaciones de los dos medicamentos son muy similares y en la mayoría de los casos ambos son iniciados simultáneamente. No hay recomendaciones formales para iniciar primero con el manejo GGEV o con esteroides, y luego realizar el otro tratamiento dependiendo de la respuesta al primer medicamento. A favor de la administración simultánea de los dos están las evidencias de un efecto sinérgico de los esteroides y la GGEV en el manejo de algunas citopenias (Sorensen, observaciones no publicadas). La respuesta a la GGEV es generalmente más rápida que la repuesta a los esteroides, observándose algún incremento en el número de plaquetas después de las 24 horas de la administración, y con el mayor pico en la respuesta entre los 4 y 5 días después del tratamiento. Además de la GGEV, otro tipo de presentación de gamaglobulina (la inmunoglobulina anti RhD) ha sido usada para el tratamiento de la PTI; el bloqueo del sistema reticuloendotelial, que se piensa es necesario para prevenir la destrucción de plaquetas unidas por auto anticuerpos, también puede ser logrado con la gamaglobulina hiperinmune anti RhD (4). En este caso, los receptores Fc gamma son bloqueados por la IgG unida a las células rojas Rh positivas; por lo tanto, esta gamaglobulina no sirve en los individuos Rh negativos. Trombocitopenia neonatal En la trombocitopenia neonatal, para determinar el diagnóstico se requiere solamente de un recuento completo de las células sanguíneas, y no se necesita evaluar los anticuerpos anti plaquetas. La hemorragia intracraneal neonatal por trombocitopenia debe ser tratada con esteroides más GGEV, y no se deben suministrar esteroides solos; la presencia de hemorragia intracraneana y plaquetas menores de 20.000/ul es una indicación para el tratamiento con GGEV. Este manejo también debería considerarse si hay hemorragia intracraneana y las cifras de plaquetas son mayores de 20.000/ul. La lactancia materna no está contraindicada en la trombocitopenia neonatal, pues ésta es causada por la transmisión transplacentaria de anticuerpos IgG anti plaquetas; no se conoce que anticuerpos IgA anti plaquetas jueguen un rol en la PTI, y aunque ellos estén presentes en la leche materna, no se absorben a la circulación del neonato. Trombocitopenia del embarazo En el caso de la PTI durante el embarazo, las indicaciones de la terapia con GGEV se basan en el recuento de las plaquetas, el trimestre de la gestación y los síntomas de sangrado. El sangrado por trombocitopenia en cualquier tiempo de la gestación es una indicación para suministrar GGEV aun si las cifras de plaquetas son de 30.000/ul o mayores. Bajas cifras de plaquetas (menores de 10.000/ul) en el último trimestre del embarazo, aun si no ha existido sangrado, llevan a un riesgo de complicaciones hemorrágicas durante el parto y deberían ser tratadas con GGEV. Las plaquetas por encima de 50.000/ul en cualquier época, o entre 30.000 a 50.000/ul en el primer y segundo trimestre en ausencia de sangrado, no se consideran una indicación para ninguna forma de tratamiento. Además, se debe considerar que durante el embarazo hay una expansión importante del volumen extracelular en el último trimestre y la dosis de la GGEV debe ajustarse de acuerdo con este aumento (5). Trombocitopenia del adulto Existen diferencias entre la PTI del niño y del adulto que modifican las indicaciones de la terapia en estos últimos; muchos adultos pueden tener un sangrado significativo por las mucosas (o riesgo de sangrado) a consecuencia de la hipertensión o la enfermedad ácido péptica, y en esos casos la terapia con glucocorticoides está frecuentemente contraindicada. La frecuencia de enfermedades subyacentes que causan trombocitopenia es también más alta en los adultos, en particular la infección por VIH, el lupus eritematoso, los linfomas, y la trombocitopenia inducida por drogas. En el paciente adulto con PTI la GGEV está indicada si existen factores de riesgo de sangrado y plaquetas menores de 50.000/ul; las otras indicaciones de tratamiento con GGEV en los adultos sin enfermedades subyacentes son similares a las indicaciones de la PTI en niños. Otras citopenias El tratamiento de otras citopenias con la GGEV está menos bien establecido. La GGEV incrementa el número de neutrófilos en la neutropenia autoinmune, especialmente cuando se suministra con esteroides; este tratamiento solo se recomienda cuando una infección severa amenaza la vida de un paciente con neutropenia autoinmune. Las anemias hemolíticas autoinmunes responden pobremente a la GGEV y se requieren dosis muy altas para lograr algún efecto positivo, por lo que no se recomienda su uso en estas entidades. La gamaglobulina intramuscular tiene una mayor concentración de IgG (16%) que la mayoría de las preparaciones de GGEV que vienen como soluciones entre el 3 y 10%; sin embargo, el volumen que se puede suministrar vía intramuscular (aproximadamente 0.7 ml/ kg) limita la cantidad de IgG por kilo de peso a un máximo de 100 mg/ kg, siendo esta dosis mucho menor que la que se requiere para inmunomodulación y tratamiento de la PTI. CUESTIONARIO Pregunta 1 Cuál de los siguientes procedimientos diagnósticos debe ser realizado antes de suministrar la GGEV a un paciente con PTI aguda?
Pregunta 2 Además de la GGEV, cuál otro tipo de preparación de gamaglobulina ha sido utilizada para el tratamiento de la PTI?
Pregunta 3 Cuál de las siguientes es la dosis de GGEV costo efectiva para el tratamiento de la PTI?
Pregunta 4 En el manejo de la PTI, cuál es el tratamiento que con mayor frecuencia se usa en forma concomitante a la GGEV?
Pregunta 5 Cual de las siguientes afirmaciones es verdadera con respecto al uso de la GGEV en la PTI crónica?
Pregunta 6 En un paciente con trombocitopenia, cuándo deben medirse las concentraciones séricas de IgM, IgG, IgA, e IgE?
Pregunta 7 La PTI es diferente en los niños y los adultos en diferentes aspectos, excepto en:
Pregunta 8 En la PTI de la gestación, cuál de las siguientes situaciones se constituye en una indicación para el manejo con GGEV?
Pregunta 9 Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta con respecto al diagnóstico y tratamiento de la trombocitopenia neonatal?
Pregunta 10 Cuál es el principal factor que hace que el tratamiento con GGEV sea costo-efectivo en la PTI?
RESPUESTAS A LAS PREGUNTAS Y COMENTARIOS Pregunta 1 Respuesta: E. Ninguno de los anteriores El diagnóstico de la trombocitopenia se basa en la historia clínica, el examen físico y un hemoleucograma completo para excluir otras causas de trombocitopenia; los estudios diagnósticos adicionales generalmente no están indicados aun en los pacientes que tienen una indicación para GGEV. Pregunta 2 Respuesta: A. Gamaglobulina anti RhD Además de la GGEV, la preparación de gamaglobulinas anti RhD ha sido usada para el tratamiento de la PTI; en este caso, los receptores Fc de las células fagocíticas son bloqueados por la IgG unida a las células rojas Rh positivas. Pregunta 3 Respuesta: C. 0.8 g/ Kg/ día por un día La dosis inmunorregulatoria de la GGEV varía considerablemente de una enfermedad a otra y entre los diferentes estudios; un estudio aleatorizado mostró que una sola dosis de 0.8 g IgG/ kg lograba los mismos resultados que otras dosis mayores expuestas en la pregunta. Estas dosis más bajas dadas en una sola infusión ahorran en los costos de la GGEV, la administración y la hospitalización. Pregunta 4 Respuesta: B. Glucocorticoides sistémicos Los glucocorticoides son frecuentemente suministrados a los pacientes que reciben GGEV; las indicaciones de los dos tratamientos son muy similares, y en la mayoría de los casos los dos medicamentos son iniciados simultáneamente. Pregunta 5 Respuesta: C. La GGEV se indica antes de la esplenectomía si las plaquetas son menores de 30.000/ul La GGEV está indicada un poco antes de cualquier procedimiento quirúrgico, incluyendo la esplenectomía, si el recuento de plaquetas es menor de 30.000/ul o con recuentos mayores si los pacientes son sintomáticos. En los pacientes con PTI, La respuesta a la GGEV predice la respuesta a la esplenectomía. Pregunta 6 Respuesta: B. Desarrollo de una PTI crónica o recurrente Algunas inmunodeficiencias primarias pueden presentarse con trombocitopenia; en presencia de una trombocitopenia crónica o recurrente, es importante descartar estas enfermedades. Una parte importante del diagnóstico de las inmunodeficiencias es la medición de las concentraciones de IgM, IgA, IgG e IgE séricas. La inmunodeficiencia común variable debe sospecharse en pacientes con trombocitopenia crónica aun en la ausencia de infecciones ya que se ha observado el desarrollo de hipogamaglobulinemia varios años después de una presentación inicial como PTI crónica. Pregunta 7 Respuesta: E. El tamaño de las plaquetas y megacariocitos circulantes Existen diferencias entre la PTI del niño y del adulto que modifican las indicaciones de la GGEV; la tendencia a la cronicidad es mucho mayor en la PTI del adulto, y es mucho más frecuente la presencia de enfermedades concomitantes que llevan a un sangrado mucoso significativo (hipertensión, la enfermedad ácido péptica). La frecuencia de enfermedades subyacentes que causan trombocitopenia es también alta en los adultos, en particular la infección por VIH, el lupus eritematoso, los linfomas, y la trombocitopenia inducida por drogas. A diferencia de los niños, en el paciente adulto con PTI la GGEV está indicada si existen factores de riesgo de sangrado y plaquetas menores de 50.000/ul. Pregunta 8 Respuesta: A. Recuento plaquetario menor de 10.000/ul en el tercer trimestre Las indicaciones de la terapia con GGEV en la PTI del embarazo se basan en el recuento de plaquetas, el trimestre de la gestación y los síntomas de sangrado. Bajas cifras de plaquetas en el último trimestre del embarazo (menos de 10.000/ul) llevan a un riesgo de complicaciones hemorrágicas durante el parto y deberían ser tratadas con GGEV aun si no hay sangrado. Pregunta 9 Respuesta: D. La GGEV está indicada en el manejo de la hemorragia intracraneal asociada a plaquetas entre 10.000 y 20.000/ul La presencia de hemorragia intracraneana y plaquetas menores de 20.000/ul es una indicación para el tratamiento con GGEV; la GGEV también debe considerarse si hay hemorragia intracraneana y las plaquetas son mayores de 20.000/ul. La hemorragia intracraneal por trombocitopenia debe ser tratada con esteroides más GGEV; no se deben suministrar esteroides solos. La lactancia materna no está contraindicada en la trombocitopenia neonatal. Pregunta 10 Respuesta: B. Acorta el tiempo de hospitalización en la PTI aguda con sangrado La principal ventaja del tratamiento de la PTI con GGEV es el acortamiento de la fase aguda y la prevención de las complicaciones severas, incluyendo la muerte debida al sangrado. No se ha mostrado en forma consistente que la GGEV modifique el curso de la PTI crónica y por lo tanto la necesidad de esplenectomía. LECTURAS RECOMENDADAS 1. Bussel JB. Modulation of Fc receptor clearance and antiplatelet antibodies as a consequence of intravenous immunoglobulin infusion in patients with immune thrombocytopenic purpura. J Allergy Clin Immunol 1989;84:566-678. 2. George JM, Woolf SH, Raskob GE. Idiopathic thrombocytopenic purpura: A practical guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 1996;88:3-40. 3. Law C, Marcaccio M, Tam P, Heddle N, Kelton JG. High-dose intravenous immune globulin and the response to splenectomy in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1997;336:1494-1498. 4. Blanchette V, Imbach P, Andrew M. Randomized trial of intravenous immunoglobulin G, intravenous anti-D, and oral prednisone in childhood acute immune thrombocytopenic purpura. Lancet 1994;344:703-. 5. Sorensen RU, Tomford JW, Gyves MT, Judge NE, Polmar SH. Use of intravenous immune globulin in pregnant women with common varible hypogammaglobulinemia. Am J Med 1984;76:91-100.
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